基于靶向STING的環(huán)二核苷酸合成研究.pdf

1、環(huán)二核苷酸是微生物的第二信使，在調(diào)節(jié)病原微生物的致病性和形態(tài)方面具有重要作用。環(huán)二核苷酸可被人體的免疫系統(tǒng)識別以抵抗病原微生物的進攻，而且能通過刺激腫瘤患者的免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生細胞因子而殺傷腫瘤細胞。本論文提供了一種新的合成環(huán)二核苷酸類化合物的方法，該合成路線條件溫和、操作簡單、成本較低。本論文的工作主要包括以下三個部分:
　　在第一部分的工作中，以鳥苷為原料，用三甲基氯硅烷對糖環(huán)上的羥基和鳥嘌呤上的氨基進行保護，然后用異丁酰氯選擇

2、性進攻氨基，再脫去三甲基硅基，得到N2-異丁?；B苷。與DMTrC1反應(yīng)，對5'-羥基進行保護;與TBDMSCl反應(yīng)，對糖環(huán)上的3'-羥基進行保護;經(jīng)過亞磷?；磻?yīng)，得到3'-叔丁基二甲基硅烷-2'-[（2-氰基乙氧基）-N，N-二異丙基氨基]-5'-（4，4'-二甲氧基三苯基甲基）-N2-異丁酰基鳥苷2-12。以腺苷為原料，與乙酸酐反應(yīng)，對腺苷糖環(huán)上的2'，3'，5'-羥基進行保護;經(jīng)過苯乙?；磻?yīng)，對腺嘌呤上的氨基進行保護，脫去乙酸

3、酐，得到N6-苯甲?；佘?。用DMTrC1保護5'-羥基，TBDMSCl保護2'-羥基，乙酰丙?；Ｗo3'-羥基，隨后脫去5'-羥基的保護基，制備了重要中間體2'-叔丁基二甲基硅烷-3'-乙酰丙?；?5'-（4，4'-二甲氧基三苯基甲基）-N6-苯甲?；佘?-7。中間體2-12和2-7在乙腈和1H-四氮唑的作用下耦合，三價磷被氧化后生成2-13，收率是89％。3'-/5'-脫保護，純化，在1H-四氮唑和雙（二異丙基氨基）（2-氰基乙氧

4、基）膦的作用下原位分子內(nèi)環(huán)化，經(jīng)氧化后生成化合物2-14，收率80％，再脫除保護基得到目標化合物2'，3'-cGAMP。
　　第二部分的工作中，以中間體2-10為原料，通過和亞磷酰化試劑反應(yīng)生成亞磷酰胺中間體2'-叔丁基二甲基硅烷-3'-[（2-氰基乙氧基）-N，N-二異丙基氨基]-5'-（4，4'-二甲氧基三苯基甲基）-N2-異丁?；B苷3-1，中間體3-1和2-7在乙腈和1H-四氮唑的作用下成耦合，氧化后的產(chǎn)率是95％，再經(jīng)過

5、3'-/5'-脫保護，原位分子內(nèi)環(huán)化，氧化后收率是86％，再脫保護最終得到目標化合物3'，3'-cGAMP。
　　第三部分的工作中，以中間體2-5為原料，通過和亞磷酰化試劑反應(yīng)生成亞磷酰胺中間體2'-叔丁基二甲基硅烷-3'-[（2-氰基乙氧基）-N，N-二異丙基氨基]-5'-（4，4'-二甲氧基三苯基甲基）-N6-苯甲?；佘?-1，中間體4-1和2-7在乙腈和1H-四氮唑的作用下耦合，用環(huán)化試劑環(huán)化鏈狀二核苷單磷酸，氧化和純化后