鮭降鈣素及其制劑的雜質(zhì)研究和質(zhì)量分析.pdf

1、鮭降鈣素是一種由32個氨基酸組成的肽類藥用激素,是臨床上治療骨質(zhì)疏松癥的首選藥物之一,尤其是合并骨折的治療,還具有良好的止痛作用。最早是在1991年3月,瑞士諾華公司的鮭降鈣素獲得了美國FDA的批準,以商品名Miacalcin上市,如今此藥仍然被廣泛使用。然而鮭降鈣素由于使用較早,對其雜質(zhì)的研究在早期并未開展,對其有關(guān)物質(zhì)的報道較少,不同廠家的雜質(zhì)譜更是不同,這些雜質(zhì)是否具有活性,體內(nèi)外活性是否相關(guān),都是需要探索的問題。鮭降鈣素的生物效

2、價測定目前有體內(nèi)體外兩種方法,我國藥典中使用的是體內(nèi)法。另外在對鮭降鈣素注射劑分析過程中發(fā)現(xiàn)玻璃器皿會對樣品產(chǎn)生吸附。
　　根據(jù)上述內(nèi)容本課題進行了如下研究:
　　1.鮭降鈣素及其注射劑的雜質(zhì)研究。通過液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)對鮭降鈣素原料及原料粗品中存在的雜質(zhì)進行檢測,鑒別雜質(zhì)的來源和種類,并確定了兩個未知工藝雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),一為鮭降鈣素的同分異構(gòu)體,另一種為缺失一個天冬酰胺的缺失肽;采用液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)與二硫鍵斷裂分析等方法確定了注射液中存

3、在的兩種降解雜質(zhì)的結(jié)構(gòu),其一為N端半胱氨酸和絲氨酸之間的肽鍵水解產(chǎn)物(降鈣素C),其二為二硫鍵插入一個S原子形成三硫鍵的特殊雜質(zhì)。并對注射液中特有雜質(zhì)—降鈣素C進行了結(jié)構(gòu)確認和合成,該雜質(zhì)是反映注射劑穩(wěn)定性的主要降解產(chǎn)物,研制出的降鈣素C對照品,為其注射劑的雜質(zhì)定位及穩(wěn)定性分析提供了對照品。還針對某廠家注射液中存在的一個特定雜質(zhì)進行了初步研究,發(fā)現(xiàn)是由于丁基膠塞中某種物質(zhì)浸出到注射液中產(chǎn)生的。
　　2.鮭降鈣素及其降解雜質(zhì)的體內(nèi)外

4、活性研究。擬建立和完善鮭降鈣素的體外活性分析方法,并進行方法學驗證,進一步分析兩種降解雜質(zhì)的體內(nèi)外生物活性,結(jié)果表明,這兩個降解雜質(zhì)具有一定的活性,且通過實驗證明體內(nèi)外活性具有一致性。
　　3.鮭降鈣素注射劑的質(zhì)量分析。通過國內(nèi)外鮭降鈣素注射劑進行檢測分析,比較了國內(nèi)外鮭降鈣素注射劑的質(zhì)量一致性;建立注射用粉針的高效液相色譜含量測定法,該方法準確,靈敏。通過考察硅烷化與未硅烷化的進樣小瓶對鮭降鈣素樣品的吸附作用,解決了含量測定的波