瑞舒伐他汀干預野百合堿誘導大鼠肺動脈高壓的實驗研究.pdf

1、目的: 探討瑞舒伐他汀防治野百合堿誘導大鼠肺動脈高壓的作用及其可能的機制。 方法: 采用野百合堿50mg/kg劑量一次皮下注射誘導大鼠肺動脈高壓，正常對照組僅予皮下注射生理鹽水，在大鼠形成肺動脈高壓之前和之后分別給予瑞舒伐他汀進行預防和治療，預防實驗：雄性SD大鼠32只隨機均分為4組：肺動脈高壓4周組(MCT4W)、瑞舒伐他汀低劑量預防組(2mg/kg/d，Ros2p)、瑞舒伐他汀高劑量預防組(10mg/kg/d

2、，Ros10p)、正常對照4周組(Ctr4W)，野百合堿注射當日起預防組每日給予瑞舒伐他汀灌胃，正常對照組、模型組僅予生理鹽水灌胃，至第4周末。治療實驗：雄性SD大鼠52只隨機分為4組：肺動脈高壓8周組(MCT8w)20只、瑞舒伐他汀低劑量治療組(2mg/kg/d，Ros2t)12只、瑞舒伐他汀高劑量治療組(10mg/kg/d，Ros10t)12只、正常對照8周組(Ctr8W)8只，野百合堿注射4周后治療組每日給予瑞舒伐他汀灌胃，正常對

3、照組、模型組僅予生理鹽水灌胃，至第8周末。實驗全程觀察各組大鼠的一般情況和生存率，實驗結束時測量右心室收縮壓(RVSP)和平均肺動脈壓(mPAP)，并判定肺小動脈管壁厚度變化，判定右室肥厚程度變化，用免疫組織化學染色法檢測肺小動脈增殖細胞核抗原(PCNA)、內皮型一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表達，用RT-PCR法檢測肺組織Rho相關激酶1(Rock-1)、eNOSmRNA表達。 結果: 1生存分析：預防實驗各組大鼠在4周

4、末實驗結束時全部存活，治療實驗各組大鼠在8周末實驗結束時，MCT8W、Ros2t和Ros10t組大鼠的生存率分別為30％、58.3％和75％，與MCT8W組相比，Ros2t、Ros10t組Log Rank檢驗的P值<0.05，具有統(tǒng)計學差異。 2血液動力學測定和肺小動脈形態(tài)學、右室肥厚判定：在預防實驗中，與正常對照組比，MCT4W組的RVSP、mPAP明顯上升(p<0.01)，肺小動脈管壁明顯增厚(P<0.01)，右室明顯肥厚(

5、P<0.01)；與MCT4W組比，瑞舒伐他汀預防組的RVSP、mPAP明顯降低(P<0.01)，肺小動脈管壁增厚和右室肥厚明顯減輕(P<0.01)，劑量間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，但未恢復至正常對照組水平(P<0.01)。在治療實驗中，與正常對照組比，MCT8W組的RVSP、mPAP明顯上升(P<0.01)，肺小動脈管壁明顯增厚(P<0.01)，右室明顯肥厚(P<0.01)；與MCT8W組比，瑞舒伐他汀治療組的RVSP、mPAP明顯

6、降低(P<0.01)，肺小動脈管壁增厚和右室肥厚明顯減輕(P<0.01)，劑量間有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，但未恢復至正常對照組水平(P<0.01)。 3肺小動脈PCNA蛋白、eNOS蛋白表達：與正常對照組比，MCT4W、MCT8W組肺小動脈平滑肌細胞PCNA蛋白表達明顯上升(P<0.01)；與MCT4W、MCT8W組比，瑞舒伐他汀預防、治療組其表達明顯下降(P<0.01)。與正常對照組比，MCT4W、MCT8W組肺小動脈內皮

7、細胞eNOS蛋白表達明顯下降(P<0.01)；與MCT4W、MCTSW組比，瑞舒伐他汀預防、治療組表達不同程度恢復(P<0.01)。 4肺組織Rock-1mRNA、eNOSmRNA表達：與正常對照組比，MCT4W、MCT8W組肺組織Rock-lmRNA轉錄水平明顯上升(P<0.01)；與MCT4W、MCT8W組比，瑞舒伐他汀預防、治療組轉錄水平明顯下降(P<0.05)。與正常對照組比，MCT4W、MCT8W組肺組織eNOSmRN

8、A轉錄水平明顯下降(P<0.01)；.與MCT4W、MCT8W組比，瑞舒伐他汀預防、治療組轉錄水平不同程度恢復(P<0.05)。 結論: 1野百合堿可誘導大鼠形成肺動脈高壓、右心室肥厚，并導致隨后的高死亡率；瑞舒伐他汀能降低其平均肺動脈壓和減輕右室肥厚，改善其生存率，有一定的劑量依賴性。 2瑞舒伐他汀預防或治療野百合堿誘導大鼠肺動脈高壓，這一作用可能通過抑制Rock-1基因表達，抑制肺動脈平滑肌增生，改善肺動脈內