非編碼RNA在基因調(diào)控和腫瘤細(xì)胞G1-S轉(zhuǎn)變過(guò)程的動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、基因表達(dá)及其調(diào)控是現(xiàn)代分子生物學(xué)研究的核心問(wèn)題之一。大量研究表明非編碼RNA（ncRNA）具有與編碼蛋白質(zhì)的基因同樣重要的生物學(xué)功能。在真核生物中廣泛存在著核苷酸長(zhǎng)度在19-22nt的非編碼microRNA(miRNA)，它通過(guò)與靶基因mRNA特異結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)。生命現(xiàn)象和生命過(guò)程本質(zhì)上是生物分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)等）之間的相互作用，但生物分子之間的相互作用有其獨(dú)特性和復(fù)雜性，在分子層次上，生物分子相互作用是偶然的隨機(jī)

2、的分子反應(yīng)事件，然而，在網(wǎng)絡(luò)層次上，各種生命活動(dòng)在時(shí)空上都受到精確的調(diào)控，這種分子層次上的高度隨機(jī)性與網(wǎng)絡(luò)層次上的高度穩(wěn)定性、生物功能與網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等的內(nèi)在關(guān)聯(lián)問(wèn)題是當(dāng)前生命科學(xué)面臨的科學(xué)問(wèn)題之一。
　　本文分別從隨機(jī)層次研究了非編碼RNA調(diào)控的噪聲理論，從網(wǎng)絡(luò)層次上研究了非編碼RNA調(diào)控的腫瘤細(xì)胞G1/S轉(zhuǎn)變過(guò)程網(wǎng)絡(luò)演化、網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能之間的關(guān)聯(lián);同時(shí)，對(duì)易興奮系統(tǒng)中相鎖定模式轉(zhuǎn)換引起的振動(dòng)共振現(xiàn)象也進(jìn)行研究。具體工作如下:<

3、br>　　首先，基于兩類基本的調(diào)控方式:一個(gè)非編碼RNA調(diào)控一個(gè)mRNA和一個(gè)非編碼RNA調(diào)控兩個(gè)mRNA，本文利用化學(xué)Langevin方法，從理論上分別推導(dǎo)出了小非編碼RNA調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的RNA分子的內(nèi)噪聲(Fano factor)公式，發(fā)現(xiàn)在mRNA轉(zhuǎn)錄率一定的條件下，隨著小非編碼RNA轉(zhuǎn)錄率的增大，靶基因的表達(dá)將出現(xiàn)RNA干涉(RNAi)現(xiàn)象;對(duì)于單個(gè)靶基因的調(diào)控，在靶基因的RNAi區(qū)域和表達(dá)區(qū)域，靶基因和非編碼RNA的內(nèi)噪

4、聲將趨于Poissonian極限;對(duì)于兩個(gè)靶基因的調(diào)控，在靶基因的臨界區(qū)域，隨著靶基因轉(zhuǎn)錄率的增大，ncRNA和mRNA分子的內(nèi)噪聲強(qiáng)度出現(xiàn)一個(gè)極大值。
　　其次，基于轉(zhuǎn)錄因子、癌基因、腫瘤抑制基因和miRNA之間的相互作用關(guān)系，本文構(gòu)建了一個(gè)miR-17-92基因簇調(diào)節(jié)下腫瘤細(xì)胞的布爾網(wǎng)絡(luò)模型，該網(wǎng)絡(luò)模型在哺乳動(dòng)物細(xì)胞的G1/S檢查點(diǎn)(checkpoint)起著十分重要的控制作用。利用該調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究了網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性（或魯棒性），

5、發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞周期過(guò)程中，即使網(wǎng)絡(luò)中每個(gè)基因存在很強(qiáng)的隨機(jī)開(kāi)關(guān)性，整個(gè)網(wǎng)絡(luò)在G1/S轉(zhuǎn)變過(guò)程仍然保存很強(qiáng)的穩(wěn)定性;與大量已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較，發(fā)現(xiàn)真實(shí)的細(xì)胞G1/S轉(zhuǎn)變生物路徑存在于網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的最大吸引子中。利用基于過(guò)程的分解方法，將完整網(wǎng)絡(luò)分解成主干網(wǎng)絡(luò)和剩余網(wǎng)絡(luò)，其中主干網(wǎng)絡(luò)能產(chǎn)生同樣生物學(xué)功能，而剩余網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的作用是使主干網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)更加穩(wěn)定，從而揭示出生物功能與分子相互作用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián);同時(shí)發(fā)現(xiàn)miR-17-92團(tuán)簇在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中起著

6、十分重要的作用。
　　最后，本文研究了可激發(fā)系統(tǒng)振動(dòng)共振的發(fā)生及其機(jī)制，當(dāng)同時(shí)調(diào)節(jié)高頻力的振幅和頻率時(shí)，發(fā)現(xiàn)了單個(gè)振動(dòng)共振和振動(dòng)雙共振現(xiàn)象;利用低頻信號(hào)FitzHugh-Nagumo模型的相圖，發(fā)現(xiàn)每個(gè)響應(yīng)測(cè)量的最大值正好位于相變圖的過(guò)渡處;結(jié)果表明在易興系統(tǒng)中，不同的相位鎖定模式之間的相變誘導(dǎo)振動(dòng)共振;這種機(jī)制在Hodgkin-Huxley神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型中也得到了驗(yàn)證。本文的研究結(jié)果為非線性系統(tǒng)傳輸弱信號(hào)提供了一種可能的潛在應(yīng)用價(jià)