早產兒相關臨床問題的多中心流行病學研究及危重新生兒穩(wěn)定項目的推廣和效果評價.pdf

1、新生兒死亡率一直是衡量國民健康、社會進步的重要指標之一。2011年我國衛(wèi)生部官方網站公布的新生兒死亡率為7.8％。所有死亡新生兒中有四分之三發(fā)生在生后第一周，早產和低出生體重、以及和早產相關的各種并發(fā)癥是新生兒期死亡或致殘的主要原因之一。近二十年來，隨著我國國民經濟的發(fā)展和醫(yī)療改革的推進，我國各地區(qū)相繼建立新生兒重癥監(jiān)護病房(Neonatal intensive care unit，NICU)，早產兒尤其極低出生體重兒（Very low

2、 birth weight infant，VLBWI）的生存率較前顯著提高，但是和發(fā)達國家相比，仍存在較大差距，且存活早產兒中相當部分留有各種后遺癥。因此如何進一步降低早產兒的死亡率和并發(fā)癥率，改善其生存質量已經成為當今圍產醫(yī)學的研究重點。
　　目前發(fā)達國家的新生兒臨床研究普遍采取建立多中心協(xié)作網絡的方式，通過大型臨床數據庫開展大樣本的流行病學調查和隨機對照試驗，取得循證醫(yī)學證據，并進一步調整醫(yī)療實踐行為，優(yōu)化醫(yī)療資源的利用，改善

3、醫(yī)療質量。
　　相比發(fā)達國家，我國臨床資料的信息化管理程度還較低，缺乏成熟的全國性多中心協(xié)作網絡，新生兒醫(yī)學很大程度上還停留在經驗醫(yī)學，缺乏循證依據。且由于我國的新生兒人群具有自己的種族、社會經濟狀況、文化的特殊性，無法直接照搬國外的經驗或結論。因此建立我國早產兒臨床資料的數據庫和協(xié)作網絡，開展多中心流行病學研究，具有重要的科學價值和社會意義。
　　除了死亡率和患病率的流行病學監(jiān)測以外，區(qū)域性的適宜技術推廣也是持續(xù)改善醫(yī)療質

4、量的有力舉措。有效的適宜技術推廣可以在較短時間內提高醫(yī)護人員的臨床思維能力和疾病處理能力，具有低成本，高效益的特點。
　　本課題的研究重點為在我國Ⅲ級NICU建立多中心協(xié)作網絡，針對不同胎齡和出生體重早產兒的救治現狀開展多中心流行病學研究，分析其臨床特征、近期臨床結局及疾病負擔，探討進一步降低死亡率、改善預后的策略，并就新生兒穩(wěn)定的相關適宜技術——Acute Care of at-Risk Newborn(ACoRN)在浙江省的實

5、施進行效果評價。
　　第一部分、VLBWI的全國性多中心流行病學研究
　　目的:
　　1.分析我國Ⅲ級NICU收治的VLBWI的人口學特征、各類并發(fā)癥的發(fā)生情況、診治經過和近期臨床結局等。
　　2.將我國資料和發(fā)達國家的資料進行比較，探討進一步降低死亡率、改善臨床預后的策略。
　　方法:回顧性病例資料分析
　　1.收集2010年1月至2010年12月期間入住33家協(xié)作單位NICU的所有VLBWI的臨床

6、資料。
　　2.建立多中心協(xié)作組和臨床資料數據庫。
　　3.對VLBWI的死亡率和常見疾病患病率、近期結局和醫(yī)療負擔進行分析。
　　4.與加拿大新生兒協(xié)作網2010年年報資料進行死亡率和患病率的比較。
　　結果:
　　1.研究期間33家NICU收治VLBWI共2914例，其中男性1697例(58.2％)，平均出生胎齡30.1±2.3周，平均出生體重1239.9±181.1g;宮內發(fā)育遲緩766例(26.3％

7、);超低出生體重兒占8.9％，超不成熟早產兒占25.6％。
　　2.患病率:經過頭顱B超篩查的2519例中65.6％未發(fā)現腦室內出血(Intraventricular hemorrhage，IVH)。Ⅰ度IVH303例(12.1％)，Ⅱ度IVH325例(13.0％)，Ⅲ度IVH190例(7.6％)，Ⅳ度IVH48例(1.9％)。重度IVH(Ⅲ-Ⅳ度)的發(fā)生率隨出生胎齡和體重的增加而逐漸減少。機械通氣的應用也隨著胎齡和出生體重的增加

8、而減少。接受表面活性物質的占39.6％。胎齡≤30周和出生體重＜1250g的人群中，50％以上需要氨茶堿興奮呼吸中樞。住院時間≥28天的VLBWI中446例(25.8％)符合BPD(Bronchopulmomary dysplasia, BPD)診斷標準，其中輕度285例(63.9％)，中度128例(28.7％)，重度32例(7.2％)。41.5％的BPD患兒接受產后皮質激素治療。共493例VLBWI的動脈導管未閉(Patent duc

9、tusarteriosus，PDA)需要藥物或手術干預，其發(fā)生率在所有住院時間＞24h的VLBWI中為18.4％，且發(fā)生率隨著出生體重和胎齡的減低而增加。口服消炎痛和布洛芬治療的比例分別為15.1％和84.9％。20例在藥物治療失敗后手術結扎，另有2例未經藥物治療直接手術。共194例VLBWI發(fā)生壞死性小腸結腸炎(Necrotizingenterocolitis, NEC)，占住院時間＞24h的7.2％。NEC患兒中10.3％接受手術治

10、療。最終治愈出院的136例(70.1％)，醫(yī)院內死亡15例(7.7％)，放棄治療43例(22.2％)。NEC組開始胃腸喂養(yǎng)的日齡中位數為2d，和未患NEC的VLBWI無差異，但達到足量喂養(yǎng)的時間顯著延遲（日齡中位數32.5d vs.24d）。糾正胎齡達32周的VLBWI中78％接受了早產兒視網膜病（Retinopathy of prematurity, ROP）篩查，各期ROP的總發(fā)生率為24.5％，未檢出嚴重ROP致盲病例。23.4％

11、接受了激光手術。病原學陽性的醫(yī)院獲得性感染(Hospital acquired infection，HAI)總發(fā)生率為12.8％，其中3.1％住院期間發(fā)生2次以上HAL呼吸機相關性肺炎和血流感染是常見的HAI。病原學分布以G-菌最常見（276例次，61.1％），G+菌次之（111例次，24.6％），真菌65例次(14.4％)。
　　3.近期結局:住院期間死亡187例(6.4％)，其中30.5％死亡年齡＜24h，15.5％死亡年齡2

12、4～72h，13.9％死亡日齡3～7d，40.1％死亡日齡＞7d。放棄治療出院812例(27.9％)，出生當天即放棄治療出院或死亡的VLBWI共有218例(7.5％)。隨著出生胎齡和體重的增加，死亡率逐漸下降，但出生胎齡≥35周的亞組死亡率卻顯著高于胎齡31～34周的VLBWI。其余1915例(65.7％)經治療達到出院標準后出院。治愈出院的VLBWI平均住院費用為40.9±30.8千元（20.4～53.2千元，中位數33.1千元），出

13、院時平均糾正胎齡37.1±2.9周，平均出院體重2076.9±470.5g。出院時66.8％體重未能達到糾正胎齡體重的第10百分位。
　　4.和加拿大新生兒協(xié)作網2010年年報資料比較:我國收治的VLBWI以胎齡28周，體重1000g以上的為主，收治的最低胎齡為24周，僅9例。各胎齡和出生體重亞組VLBWI的存活率都存在顯著差距。由于我國胎齡≤26周和體重＜750克的VLBWI存活的人數很少，因此和加拿大資料不具可比性。在胎齡≥2

14、9周和體重≥1000克的VLBWI中，我國BPD、PDA、NEC、ROP的患病率都超過了加拿大資料。
　　結論:
　　1.我國收治的VLBWI以出生體重大于1000g、胎齡28周以上的為主，ELBWI和EPI僅占很小一部分。
　　2.和發(fā)達國家相比，我國VLBWI的存活率和救治水平還存在一定差距。
　　3.我國的VLBWI有1/4未能堅持完成治療。
　　4.這是我國首次對VLBWI開展的多中心大樣本流行病學

15、研究。
　　第二部分、晚期早產兒的多中心流行病學研究
　　目的:
　　1.分析晚期早產兒（Late-preterm infant，LPI）的人口學特征、分娩方式、各種臨床問題患病率、診治經過和臨床結局。
　　2.分析LPI/足月兒呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病特點、治療經過、疾病負擔，對不同的疾病嚴重度評估方法進行比較。
　　3.研究表面活性物質治療LPI/足月兒呼吸窘迫綜合征(Respiratory distress

16、syndrome，RDS)的療效及安全性。
　　方法:
　　1.浙江省11家Ⅲ級NICU的LPI回顧性研究:回顧性收集2007年1月至12月入住浙江省11家Ⅲ級NICU的新生兒臨床資料，分析產科出生新生兒的胎齡分布情況、分娩方式以及NICU收治新生兒的伴發(fā)疾病、診治情況和臨床轉歸等，將LPI和足月兒的臨床資料進行比較。
　　2.全國7家NICU所收治LPI呼吸系統(tǒng)疾病的前瞻性研究:前瞻性收集2008年11月至2009年

17、10月期間入住全國7家Ⅲ級NICU的出生胎齡≥34周，因呼吸窘迫需要CPAP或機械通氣支持的患兒的臨床資料。根據臨床癥狀和血氣分析結果進行疾病嚴重度評分。分析LPI和足月兒發(fā)生呼吸窘迫的基礎疾病、臨床特點、近期轉歸和疾病負擔，比較不同疾病嚴重度評分體系的實用價值和相關性。
　　3.全國8家NICU表面活性物質治療LPI和足月兒RDS的前瞻性研究:2010年1月至1010年9月，出生72h內入住8家Ⅲ級NICU的LPI/足月RDS患

18、兒納入研究。機械通氣下FiO2≥0.4才能維持PaO2≥50mmHg或SPO2＞90％的患兒給予豬肺磷脂注射液，首劑量80-150mg/kg。并按首劑劑量≥100mg/kg和＜100mg/kg分為大劑量組和小劑量組。觀察并記錄患兒的人口學信息、給藥信息，給藥前及給藥后不同時間點的生命體征、血氣分析結果、呼吸機參數、臨床并發(fā)癥，記錄臨床轉歸、治療費用、藥物不良事件等。通過呼吸機參數、血氣指標的動態(tài)變化評價藥物療效。
　　結果:

19、>　　1.浙江省11家Ⅲ級NICU的LPI回顧性研究2007年1月至12月期間，納入研究的醫(yī)院共有44，362例新生兒出生，早期早產兒占2.7％，LPI占6.2％，總的早產兒出生率為8.9％。58.2％為剖宮產。各醫(yī)院剖宮產率最高75.6％，最低42.3％。LPI的剖宮產率為63.8％，顯著高于早期早產兒組(50.3％)和足月兒組(58.0％)。共10537例新生兒入住NICU，早產兒占33.9％，其中56.9％為LPI。LPI和足月兒

20、占總收治人數的85.4％。住院新生兒中LPI組剖宮產比例(63.8％)顯著高于早期早產兒組(50.8％)和足月兒組(52.6％)。71.3％的患兒出生72h內入住NICU。LPI組最常見的住院原因是呼吸窘迫(n=856，42.1％)，其次為高膽紅素血癥(n=357，17.6％)和低血糖(n=176，8.7％)。LPI組中呼吸窘迫(42.1％vs.25.4％)、缺氧缺血性腦病(3.3％vs.2.4％)、顱內出血(3.1％Vs.1.2％)和

21、低血糖(8.7％vs.2.9％)的發(fā)生率顯著高于足月兒組。LPI組引起呼吸窘迫的基礎疾病，最常見的是肺炎(39.5％)，其次為新生兒暫時性呼吸困難(22.5％)和RDS(19.0％)。LPI組機械通氣和CPAP支持的比例分別為15.4％和21.4％，足月兒組分別為11.0％和11.6％，兩組差異顯著。LPI組1777例(87.5％)最終完成治療，199例(9.8％)由于各種原因放棄治療，醫(yī)院內死亡16例(0.8％)，40例(2.0％)轉

22、運至其他醫(yī)院接受治療。其醫(yī)院內死亡率及轉運至外院的比例顯著高于足月兒組，完成治療率則低于足月兒組。
　　2.全國7家NICU所收治LPI呼吸系統(tǒng)疾病的前瞻性研究共503例胎齡≥34周的呼吸窘迫患兒納入研究，平均胎齡36.8±2.2周，平均體重2734.5±603.5g，男性占69.3％; LPI占49.7％。74.8％剖宮產出生，其中51.1％系選擇性剖宮產。出現呼吸窘迫的年齡為3.2±9.1h，入住NICU的年齡中位數為4h。L

23、PI組剖宮產率明顯高于足月兒組。LPI組呼吸窘迫的基礎疾病以RDS、新生兒暫時性呼吸困難和肺炎為主，其中RDS所占比例顯著高于足月兒組(41.6％ vs.23.7％)。足月兒組重度呼吸窘迫的比例(10.3％vs.5.2％)和SNAP-Ⅱ評分（17.1±14.2vs.14.5±13.1）顯著高于LPI組。LPI組住院時間較足月兒長，住院總費用高，醫(yī)院內死亡率和足月兒組沒有差異。根據入院時的呼吸評分，本研究隊列中輕中度呼吸窘迫占92.2％，

24、重度僅7.8％。重度呼吸窘迫組的平均胎齡、出生體重較輕中度組大，選擇性剖宮產比例最高，入住NICU時間最晚，5分鐘Apgar評分＜7分、需要氣管插管進行復蘇的比例最高。重度呼吸窘迫組的并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率和醫(yī)療費用都高于其他兩組。重度呼吸窘迫組的SNAP-Ⅱ評分和最高OI值顯著高于其他兩組。SNAP-Ⅱ評分和呼吸評分呈線性相關。Logistic回歸分析提示較大胎齡、較高SNAP-Ⅱ評分、較高OI值、5分鐘Apgar評分＜7分是LPI/足

25、月兒RDS死亡的獨立危險因素。
　　3.全國8家NICU表面活性物質治療LPI和足月兒RDS的前瞻性研究共96例患兒納入研究，男性71.9％，平均胎齡36.5±2.1周，平均體重2690.3±562.6g，LPI占59.4％，宮縮發(fā)動后的剖宮產占25.0％，選擇性剖宮產占62.5％。診斷RDS的時齡中位數為9.9h(0.2～84.2h)，胸片RDS分期為Ⅲ-Ⅳ期的65例，占67.7％。首劑豬肺磷脂注射液給藥時間為出生后13.3h(

26、0～85.5h)，首劑給藥劑量為108.5±20.2mg/kg，10.4％的患兒接受第二劑。給藥后0.5h，PaO2、SpO2較給藥前明顯上升，PaCO2、FiO2明顯下降，隨著時間延長至6h，FiO2進一步下降，平均氣道壓也較前下降。給藥后0.5h，PaO2/FiO2、OI、A-aDO2、PaO2/PAO2均較給藥前明顯改善，且給藥后6h持續(xù)改善。機械通氣的中位小時數為110.5h，28.1％出現并發(fā)癥。住院日中位數為18.0d，住院

27、費用中位數32.9千元。治愈出院73例(76.0％)，好轉出院17例(17.7％)，放棄治療5例(5.2％)，因并發(fā)多臟器功能衰竭而死亡1例(1.0％)。大劑量組和小劑量組首劑的給藥劑量分別為115.8±17.8mg/kg和87.9±9.6mg/kg，大劑量組給藥后6h PaO2/FiO2、 OI、A-aDO2、PaO2/PAO2的改善顯著優(yōu)于小劑量組。大劑量組機械通氣時間縮短，但不能縮短住院時間，且住院費用、并發(fā)癥發(fā)生率、治愈或好轉率

28、和小劑量組相比并無統(tǒng)計學差異。
　　結論:
　　1.我國NICU收治的LPI具有很高的剖宮產率。
　　2.和足月兒相比，LPI中因呼吸窘迫、低血糖、顱內出血入院的比例顯著增加，其中呼吸窘迫是最突出的臨床問題。
　　3.豬肺磷脂注射液對于較大胎齡的LPI或足月兒RDS具有顯著的短期療效。
　　4.ACoRN呼吸評分是評估新生兒呼吸窘迫嚴重程度的有用的工具。
　　第三部分、危重新生兒初步穩(wěn)定適宜技術的推廣

29、和系統(tǒng)評價
　　目的:
　　1.評估浙江省經濟相對欠發(fā)達地區(qū)的醫(yī)療資源分布情況及教學需求。
　　2.對項目醫(yī)院醫(yī)護人員進行ACoRN培訓，并對培訓效果進行評估。
　　3.評估ACoRN的教學內容和教學材料在中國的適用性。
　　4.評估ACoRN教學模式在中國基層醫(yī)院進一步推廣的可行性和必要性。
　　方法:前瞻性隊列對照研究
　　1.通過問卷調查對浙江省36個縣41家Ⅱ級醫(yī)院的醫(yī)療資源和教學需求進

30、行評估，從中選擇15家作為ACoRN培訓的項目醫(yī)院。
　　2.對各家項目醫(yī)院進行ACoRN培訓。
　　3.通過5分制的Likert量表調查問卷和典型病例對學員的自信度和專業(yè)知識技能進行評估。
　　4.通過問卷和小組討論對ACoRN教學材料和教學模式進行評估。
　　結果:
　　1.15家項目醫(yī)院216名醫(yī)護人員接受ACoRN培訓。
　　2.醫(yī)護人員處理危重新生兒的自信度由培訓前的47.6±10.4分上升

31、至培訓后的59.2±7.7分。所有子項的培訓后得分均顯著高于培訓前(p＜0.01)。
　　3.醫(yī)護人員的臨床知識和技能總分由培訓前的31.5±5.1上升至培訓后的34.7±3.5分，改善顯著（p＜0.01，效應量=0.77）。病例A、B、C，學員培訓后得分提高顯著;病例D的得分培訓前后無統(tǒng)計學差異。
　　4.學員對ACoRN教程和培訓內容、培訓模式給予了高度評價，認為該教程符合基層醫(yī)院的需求，值得推廣。其中ACoRN的新生兒