2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、目的:中醫(yī)的觀點認為動脈粥樣硬化是因毒邪所致,“外毒入侵,內毒化生”,導致臟腑功能失調,成痰、成瘀,促進動脈粥樣斑塊形成,應用清熱解毒的中藥可用于動脈粥樣硬化的防治。青蒿為我國傳統(tǒng)清熱解毒藥,青蒿中主要活性成分青蒿素及其衍生物青蒿琥酯具有多種抗炎免疫的作用,切合動脈粥樣硬化形成機制——炎癥反應學說的治療方針。綜合青蒿的功效及青蒿琥酯現(xiàn)代藥理結果,我們認為作為傳統(tǒng)的抗瘧疾藥物青蒿琥酯具有降脂和抗動脈粥樣硬化的作用,但該方面的研究報道較少,

2、特別是未見整體動物研究結果。本文的目的是研究青蒿琥酯作為降脂輔助用藥的作用和機制。
  方法:本課題中我們應用大鼠高脂模型、金黃地鼠高脂模型和家兔動脈粥樣硬化模型、apoE基因敲除小鼠動脈粥樣硬化模型4種動物模型,評價了青蒿琥酯單用及與他藥合用降血脂及抗動脈粥樣硬化的作用,并利用功能基因組芯片技術、Western-blot技術研究了其對與動脈粥樣硬化形成相關的基因和蛋白的影響,探討了其作用機制。
  結果:青蒿琥酯可降低高脂

3、大鼠血清中甘油三酯的含量,但對膽固醇的含量無顯著性影響。與熊果酸合用后不僅可降低血清中的膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白,對肝臟中的脂質也有降低作用。在高脂飼料誘導的家兔高血脂模型中,青蒿琥酯可使血中膽固醇含量下降47%,甘油三酯含量下降63%,在降低低密度脂蛋白的同時升高高密度脂蛋白的含量。而青蒿琥酯和熊果酸聯(lián)用后表現(xiàn)出了更佳的治療效果,不僅優(yōu)于青蒿琥酯和熊果酸單用,且高劑量優(yōu)于陽性對照藥阿托伐他汀。青蒿琥酯可減輕家兔肝臟脂肪病變的程度

4、,減少主動脈粥樣斑塊的面積,與熊果酸聯(lián)用后可達到預防脂肪肝和動脈粥樣硬化發(fā)生的效果。同樣,在apoE敲除小鼠模型中,青蒿琥酯也可降低血清中的總膽固醇和甘油三酯,主動脈整體油紅染色和主動脈橫切面油紅染色結果均表明青蒿琥酯可減少動脈粥樣斑塊的面積,青蒿琥酯與阿托伐他汀聯(lián)用后效果更佳,而相同劑量下的阿托伐他汀單用卻對血清中膽固醇的含量無影響。青蒿琥酯降血脂的作用在敘利亞金黃地鼠高脂模型中同樣得到證實,青蒿琥酯和熊果酸聯(lián)用,青蒿琥酯和阿托伐他汀

5、聯(lián)用均表現(xiàn)出優(yōu)于單獨使用的效果。阿托伐他汀可導致金黃地鼠血清中丙氨酸基轉移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉移酶(AST)比值的升高,表現(xiàn)出一定的肝損傷毒性,與青蒿琥酯聯(lián)用后AST/ALT比值顯著下降,顯示其對肝臟的毒性減少。青蒿琥酯單用及青蒿琥酯與熊果酸聯(lián)用則均未表現(xiàn)出明顯的肝臟毒性。
  ApoE敲除小鼠主動脈功能基因芯片結果顯示,青蒿琥酯組與模型組比較apoA-I基因上調了4.98倍,apoA-I為HDL的主要脂蛋白,參與膽固醇的

6、逆轉運,有助于減少動脈粥樣斑塊。IL5上調了4倍,Itgax下調了4.2倍,Vwf和Tnc下調了3倍,這些基因涉及免疫調節(jié)、粘附因子和細胞因子,其變化趨勢均有利于防治動脈粥樣硬化。青蒿琥酯與阿托伐他汀合用不僅可發(fā)揮兩藥各自的優(yōu)勢,如青蒿琥酯升高apoA-I的作用,阿托伐他汀降低Ifng的作用,而且合用后上調了KLF2基因3倍,該轉錄因子控制了多個內皮血管保護基因的表達,青蒿琥酯和阿托伐他汀單用對該基因的表達均無影響。青蒿琥酯可上調家兔肝

7、臟中apoA-I基因的表達,熊果酸可上調家兔肝臟中PPAR-α基因的表達,只有兩者合用時才能上調LDLR并且下調SREBP1,這兩個基因分別與膽固醇的代謝和合成相關,該結果也與各藥降血脂效果相吻合。青蒿琥酯上調apoA-I的作用在家兔肝臟的蛋白表達水平上也得到證實,和基因表達情況相同,且只有青蒿琥酯和熊果酸合用才可以上調肝臟中LDLR蛋白的表達。
  結論:青蒿琥酯在多種高血脂和動脈粥樣硬化模型中均有降低血脂和預防動脈粥樣斑塊形成

8、的作用,其作用機制與該類化合物已被報道的抗炎免疫作用有關。ApoA-I和KLF2是在本研究中發(fā)現(xiàn)的青蒿琥酯新的作用靶點,它們分別與脂代謝和血管內皮細胞保護相關。青蒿琥酯與其他降脂藥如熊果酸或阿托伐他汀合用,表現(xiàn)出更優(yōu)的降脂和抗動脈粥樣硬化效果,是由于發(fā)揮了兩種不同機制藥物的各自優(yōu)勢,而且兩藥的合用影響了新的作用靶點,如青蒿琥酯和阿托伐他汀合用后可上調KLF2基因的表達。KLF2具有保護血管內皮,抗炎癥反應,抗血栓形成及抗氧化等功能,是抗

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