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1、目的:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)亦稱(chēng)為老年癡呆,是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶力減退,認(rèn)知功能障礙以及人格改變等。AD的主要病理特征是,大腦皮質(zhì)和海馬的神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(amyliod-β protein,Aβ)聚集形成的老年斑(senile plaque,SP),及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,
2、NFTs)。至今AD的發(fā)病機(jī)制還不是很清楚。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)AD與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)功能異常有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊/錯(cuò)誤折疊蛋白堆積,鈣離子失衡可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過(guò)未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR)糾正這些異常變化。過(guò)度的ERS導(dǎo)致細(xì)胞損害和死亡。其中葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(gluose
3、regulated protein 78,GRP78)、凋亡促進(jìn)因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(CCTTA/EBP homologous protein,CHOP)和活化轉(zhuǎn)錄因子4(activating transcription factor 4,ATF4)在ERS中分別起到重要的作用。對(duì)ERS的深入研究為阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制和防治提供了新的方向。滋補(bǔ)脾陰方藥(Zibu Piyin recipe,ZBPYR)是戰(zhàn)麗彬教授以清代
4、吳澄《不居集》的資成湯為基礎(chǔ)并結(jié)合多年實(shí)踐化裁而成,以培補(bǔ)后天、滋補(bǔ)脾陰為立方原則,針對(duì)脾陰虛證而設(shè)。本課題組以往研究顯示,ZBPYR具有顯著的神經(jīng)保護(hù)和抗腦衰老作用,且它對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步研究脾陰虛癡呆大鼠各腦區(qū)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激情況及ZBPYR對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的作用,這對(duì)AD的防治具有重要意義。 方法: 1.將健康成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、癡呆組、脾陰虛組、脾陰虛癡呆組和脾陰虛癡呆+ZB
5、PYR組5組,每組7只。 2.首先用復(fù)合因素建立脾陰虛證候模型,在此基礎(chǔ)上通過(guò)雙側(cè)海馬內(nèi)注射聚集態(tài)的Aβ1-40(5μg/μl)建立癡呆疾病(AD)模型,最終建立脾陰虛癡呆的證病結(jié)合模型。停止施加造模因素后,脾陰虛癡呆+ZBPYR組給予藥物治療。 3.通過(guò)RT-PCR方法檢測(cè)各組大鼠不同腦區(qū)GRP78、CHOP和ATF4 mRNA表達(dá)的變化情況。 4.通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)各組大鼠不同腦區(qū)GRP78、CHOP蛋
6、白表達(dá)的變化情況。 結(jié)果: 1.RT-PCR結(jié)果顯示,分別與空白對(duì)照組、脾陰虛組比較,癡呆組和脾陰虛癡呆組大鼠海馬、紋狀體、大腦皮質(zhì)GRP78 mRNA表達(dá)水平明顯下調(diào)(P<0.05);CHOP、ATF4 mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)(P<0.05)。與脾陰虛癡呆組比較,脾陰虛癡呆+ZBPYR組大鼠海馬、紋狀體、大腦皮質(zhì)GRP78 mRNA表達(dá)水平明顯上調(diào)(P<0.05);CHOP、ATF4 mRNA表達(dá)水平明顯下調(diào)(P<0
7、.05)。 2.免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,分別與空白對(duì)照組、脾陰虛組比較,癡呆組和脾陰虛癡呆組大鼠海馬(CA1區(qū),CA3區(qū),DG區(qū))、大腦皮質(zhì)GRP78蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)(P<0.05);CHOP蛋白表達(dá)水平明顯上調(diào)(P<0.05)。與脾陰虛癡呆組比較,脾陰虛癡呆+ZBPYR組大鼠海馬(CA1區(qū),CA3區(qū),DG區(qū))、大腦皮質(zhì)GRP78蛋白表達(dá)水平明顯上調(diào)(P<0.05);CHOP蛋白表達(dá)水平明顯下調(diào)(P<0.05)。 結(jié)論
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