基因多態(tài)性、西咪替丁和性別因素對順鉑腎毒性的影響.pdf

1、實驗?zāi)康?
　　 本課題通過對中國臨床順鉑適應(yīng)癥患者進(jìn)行基因測序，探尋SLC22A2基因808G＞T突變在中國癌癥患者中的突變頻率;分析不同基因型和不同用藥方案的患者化療前后腎功能指標(biāo)的變化，考察SLC22A2基因808G＞T突變和西咪替丁對順鉑腎毒性的影響;并在基因型和用藥方案相同的條件下，分析不同性別患者化療前后的腎功能指標(biāo)變化，考察性別因素對順鉑腎毒性的影響。
　　 實驗方法:
　　 采用聚合酶鏈反應(yīng)(PC

2、R)對123名中國癌癥患者DNA中OCT2表達(dá)基因SLC22A2的部分片段進(jìn)行擴(kuò)增，并進(jìn)行基因測序，按照第808位點(diǎn)的堿基不同，將患者分為野生型(GG)和突變型(GT/TT)。再依據(jù)用藥方案的不同，將患者分為順鉑單藥組(n=55)和西咪替丁聯(lián)合用藥組(n=68)。收集患者化療前血樣并測定三個腎功能指標(biāo)血漿尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)和胱抑素C的濃度，作為基礎(chǔ)值，繼續(xù)收集患者化療一周期后(21天)血樣，用相同的方法測定BUN、SC

3、r和胱抑素C的濃度，以化療前后三個腎功能指標(biāo)的濃度變化值作為衡量順鉑腎毒性的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合性別、基因型和用藥方案等因素，對不同組患者化療前后腎功能指標(biāo)的濃度差值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，考察OCT2基因多態(tài)性、西咪替丁和性別因素對順鉑腎毒性的影響。
　　 實驗結(jié)果:
　　 通過對123名中國臨床癌癥患者血樣DNA的基因型分析，在SLC22A2基因808位點(diǎn)共發(fā)現(xiàn)三種突變基因型:G/G(n=90)、G/T(n=30)、T/T(n=3)，

4、T等位基因頻率約為14.6％，與在其他種族人群中的突變率基本一致。在不同分組的患者之間，化療前后BUN和SCr水平變化均無統(tǒng)計學(xué)差異。在相同基因型和用藥方案的不同性別的患者中，化療前后胱抑素C水平變化也沒有顯著地統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，說明順鉑腎毒性與性別因素?zé)o關(guān)。而在不同基因型患者中，化療前后胱抑素C水平變化受基因突變的顯著影響(P=0.009)，基因突變型患者(G/T、T/T)化療前后胱抑素C水平變化明顯低于野生型患者(G/G)

5、，說明順鉑腎毒性可能與SLC22A2基因808G＞T突變有關(guān)，突變型患者臨床順鉑腎毒性較野生型患者低。同時胱抑素C水平變化還受西咪替丁聯(lián)合用藥的影響(P=0.032)，西咪替丁聯(lián)合用藥組患者化療前后胱抑素C水平變化明顯低于順鉑單獨(dú)用藥組患者，說明西咪替丁對順鉑腎毒性具有防護(hù)作用。但是，在基因突變型相同、用藥方案不同的兩組患者中，這種趨勢不存在，西咪替丁聯(lián)合用藥組患者化療前后胱抑素C水平變化與順鉑單獨(dú)用藥組患者沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，說明西

6、咪替丁對順鉑腎毒性的防護(hù)作用與SLC22A2基因808G＞T突變有關(guān)，該防護(hù)作用依賴于OCT2表達(dá)基因SLC22A2的完整性。
　　 結(jié)論:
　　 在中國癌癥患者中存在OCT2表達(dá)基因SLC22A2808G＞T突變，T等位基因頻率約為14.6％。胱抑素C是比BUN和SCr更敏感的早期腎損傷監(jiān)測指標(biāo)。本實驗首次以胱抑素C水平變化作為腎功能指標(biāo)考察了SLC22A2808G＞T突變以及西咪替丁和性別因素對順鉑腎毒性的影響，研究