CYP2C19基因多態(tài)性對晚期NSCLC“紫杉醇聯(lián)合順鉑”方案的療效影響.pdf

1、背景與目的：
　　神經(jīng)母細(xì)胞瘤(Neuroblastoma，NB)是兒童最常見的顱外實(shí)體性惡性腫瘤，在兒童實(shí)體腫瘤占第二位，臨床年發(fā)病率為0.3/10萬-5.5/10萬。神經(jīng)母細(xì)胞瘤來源于腎上腺髓質(zhì)或者脊椎旁交感神經(jīng)系統(tǒng)的未成熟的胚胎細(xì)胞，多發(fā)生于1-5歲兒童，男性患兒略多于女性，神經(jīng)母細(xì)胞瘤惡性程度高，較早發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，治療效果差，由于兒童特殊的生理狀況，就診時一般已是晚期，往往已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無法完整手術(shù)切除。
　　神經(jīng)

2、母細(xì)胞瘤有自然消退趨勢，大多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤卻進(jìn)展迅速，晚期小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤往往不可治愈，其治療的目的往往是控制臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展，盡可能提高患者的生活質(zhì)量，減輕疾病的痛苦，在此基礎(chǔ)上延長患者生存時間。目前其主要的治療方法是以全身治療為主的綜合治療。手術(shù)切除是治療小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的重要方法，術(shù)后聯(lián)合化療，可以延長患兒的生存時間，但是化療藥物存在耐藥問題，在殺傷腫瘤的同時，亦可損傷忠兒的機(jī)體造血及部分器官的功能，這在一定程度上限制了化學(xué)

3、藥物的應(yīng)用。但化療在小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療中仍起著不可替代的作用，目前小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤手術(shù)聯(lián)合化療中位生存期為48月，3年總生存率為63％。放射治療可影響小兒的骨骼及多種臟器功能的發(fā)育，目前對于兒童實(shí)體腫瘤的治療，一般不采用放射治療。由于上述常規(guī)治療兒童實(shí)體腫瘤的限制性，探索新的綜合治療方法對于改善患兒生活質(zhì)量及提高生存期有著重要意義。腫瘤的生物治療是繼手術(shù)、化療、放療三大傳統(tǒng)治療之后的新型抗腫瘤模式，腫瘤的細(xì)胞免疫治療發(fā)展迅速，現(xiàn)已成

4、為腫瘤臨床治療研究的熱點(diǎn)之一，并且已經(jīng)顯示出廣闊的臨床應(yīng)用前景，成為腫瘤綜合治療中不可或缺的一部分，其療效也被越來越多的臨床醫(yī)生與患者所認(rèn)可。
　　目前用于腫瘤生物治療的免疫活性細(xì)胞有淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TIL)、CD3單克隆抗體激活的殺傷細(xì)胞(CD3AK)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)、基因改造的免疫活性細(xì)胞、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（簡稱CIK細(xì)胞）、DC-CIK細(xì)胞以及在DC-CIK細(xì)胞

5、基礎(chǔ)上改進(jìn)的鏈?zhǔn)郊せ詈驼T導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞（簡稱鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞）等，我院目前采用的鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療是在CIK細(xì)胞治療基礎(chǔ)上改進(jìn)的細(xì)胞療法，目前國外已有報道表明鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療可以有效殺傷病人自體的腫瘤細(xì)胞，能夠防止腫瘤復(fù)發(fā)和延長腫瘤患者的生存期，并且沒有明顯不良反應(yīng)，國內(nèi)多數(shù)實(shí)體腫瘤的生物細(xì)胞治療均為成人報道，兒童與成人存在個體差異，尚無關(guān)于兒童實(shí)體腫瘤生物細(xì)胞治療方案選擇的報道，鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療聯(lián)合手術(shù)、化療是我院與德國慕尼

6、黑免疫治療中心共同制定的兒童抗腫瘤方案。
　　本文以回顧性臨床觀察的方式對我院2011年11月至2013年11月內(nèi)收治的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒進(jìn)行鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療聯(lián)合手術(shù)、化療的療效研究和評估，以期為小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤的綜合治療方案的選擇提供參考。
　　材料與方法：
　　回顧性分析2011年11月至2013年11月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)、化療并進(jìn)行生物治療的符合條件的40例小兒神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者，隨機(jī)分為實(shí)驗組與對照

7、組，其中實(shí)驗組20例，治療方案選擇手術(shù)+鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療+化療，化療方案為低、中危組OPAC方案和OPEC方案交替，高危組A方案（環(huán)磷酰胺、長春新堿、依托泊甙、順鉑）、B方案（吡喃阿霉素、異環(huán)磷酰胺、卡鉑組成）交替。對照組選擇同期臨床特點(diǎn)相近的20例神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒，治療方案選擇手術(shù)+化療，化療方案與實(shí)驗組相同。配對因素包括性別、年齡、臨床分期、卡氏評分等。每3個周期進(jìn)行療效評價，比較兩組患兒的細(xì)胞免疫功能、近期療效、疾病控制率、無

8、進(jìn)展生存期以及鏈?zhǔn)?CIK的療效及安全性等。
　　患者的免疫功能依據(jù)淋巴細(xì)胞亞群檢測進(jìn)行評價，近期療效按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(responseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST)進(jìn)行評價;治療期間不良反應(yīng)按WHO毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，分為0～Ⅳ度。比較兩組患者的臨床資料特征、臨床治療有效率(responserate，RR)、疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)、不

9、良反應(yīng)發(fā)生率、鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療的療效及安全性;跟蹤平均隨訪時間為22.35±0.37個月，分別比較實(shí)驗組及對照組生存率差異。
　　統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計處理，兩兩比較采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義;淋巴細(xì)胞亞群測定結(jié)果數(shù)據(jù)以(x)±s表示;Log-rank檢驗(Wilcoxon-Breslow)分析預(yù)后影響因素，采用Kaplan-Meiter法評價PFS，生存分析采用L

10、og-Rank法。
　　結(jié)果：
　　1.兩組臨床資料間比較采用卡方檢驗，P值均大于0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（表2、3）。
　　2.實(shí)驗組治療前后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD4+、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞比例明顯升高(P＜0.05)，而對照組治療后外周血中CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD4+、NK細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞比例較治療前顯著下降(P＜0.05);治療后兩組間比較，對照組CD3+、CD3+

11、CD8+、CD3+CD4+、NK細(xì)胞比例明顯低于實(shí)驗組(P＜0.05)。（表4）
　　3.實(shí)驗組有效率為80.0％，對照組有效率為60.0％，x2=0.053，P=0.837差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)（表5）。
　　4.實(shí)驗組疾病控制率為95.0％，對照組疾病控制率為85.0％，x2=0.007，P=0.172，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)（表5）。
　　5.兩組患者的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反

12、應(yīng)及末梢神經(jīng)炎等，對癥治療后均可緩解。實(shí)驗組和對照組Ⅲ、Ⅳ度白細(xì)胞下降發(fā)生率分別占15.0％(3/20)和60.0％(12/20)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。兩組Ⅱ、Ⅲ度惡心嘔吐發(fā)生率分別占10.0％(2/20)和35.0％(7/20)，實(shí)驗組明顯低于對照組(P＜0.05)。其他相關(guān)不良反應(yīng)，如嚴(yán)重貧血、血小板下降、肝功能異常、急性腹瀉等未見顯著差異（表6）。
　　6.實(shí)驗組20例患者共接受59個療程鏈?zhǔn)?CIK細(xì)

13、胞治療，回輸鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞708次，細(xì)胞回輸后，有6例患者出現(xiàn)一過性發(fā)熱，其中4例患者發(fā)生在輸注24h內(nèi)，2例患者分別發(fā)生在細(xì)胞回輸?shù)?、10次過程中，體溫波動在37.8℃-38.5℃，經(jīng)物理降溫癥狀緩解，均未影響治療。實(shí)驗組在治療過程中，10例患者出現(xiàn)高熱，體溫波動在38.5℃-39.5℃，給予藥物降溫及抗感染治療，體溫恢復(fù)正常。對照組20例患者在治療過程中，16例患者分別出現(xiàn)高熱數(shù)次，體溫波動在39℃-40℃，給予藥物降溫及抗感染

14、治療，體溫恢復(fù)正常。
　　7.用Kaplan-Meier生存曲線分析，經(jīng)Log-Rank檢驗對影響預(yù)后的因素進(jìn)行評價后表明年齡、INSS分期、危險分級是影響神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒預(yù)后的因素。
　　8.跟蹤隨訪2年，40例病人無失訪，實(shí)驗組死亡1例，2年生存率95％，對照組死亡3例，2年生存率85％，對照組生存率明顯低于實(shí)驗組。經(jīng)Kaplan-Meier統(tǒng)計分析，實(shí)驗組患者2年平均生存期是21.88±0.395個月，對照組患者2年平

15、均生存期是20.48±0.437個月，P=0.049＜0.05，結(jié)果表明，鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞療法能提高神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者生存期，為進(jìn)一步明確療效，對實(shí)驗組、對照組還有必要擴(kuò)大病例數(shù)量和延長觀察期。
　　結(jié)論：
　　1.鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療是一種安全的生物細(xì)胞療法，治療期間無明顯不良反應(yīng)。
　　2.鏈?zhǔn)?CIK細(xì)胞治療與化療交替進(jìn)行，可以減輕化療不良反應(yīng)，延長無進(jìn)展生存，改善神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒生活質(zhì)量。
　　3.鏈?zhǔn)?C