巴洛沙星對多索茶堿藥動學(xué)影響的研究.pdf

1、多索茶堿(Doxofyline,Dox),化學(xué)名為1,3-二甲基-7-(1,3-二氧環(huán)戊烷-2-甲基)-甲基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮,是一種新型平喘鎮(zhèn)咳藥,本品通過松弛平滑肌達到平喘作用,臨床上主要用于治療支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病等引起的哮喘癥狀,與同類藥物茶堿和氨茶堿相比,療效高,毒性低,耐受性好,不良反應(yīng)少,其治療效果是氨茶堿的10-15倍。
　　 巴洛沙星(balofloxacin)為一廣譜氟喹諾酮類抗菌

2、劑,由日本中外制藥公司Nagano H等人合成。1991年在第31次ICAAC會議上曾對本品的體外抗菌活性及動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)性質(zhì)進行過介紹。2002年11月27日choongwae公司正式向韓國市場推出巴羅沙星(商品名:Q-Roxin)片劑,用于治療泌尿道感染,呼吸道感染與一般感染。巴羅沙星在8-位引入甲氧基,因此可避免或減少光過敏和光毒性,且向腦脊液移行率低,對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用弱。本品對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有廣譜抗

3、菌活性,和同類藥物相比,其抗菌譜廣,抗菌活性強,毒副作用小,口服吸收良好。對不同感染性疾病的總體有效率為87.3％,不良反應(yīng)少。
　　 臨床研究表明,FQNLs藥物與茶堿類藥合用時,可不同程度延緩茶堿類的代謝,降低茶堿及其衍生物的清除率、延長消除半衰期,升高茶堿類藥物濃度,從而增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,臨床已有許多關(guān)于二者合用出現(xiàn)副作用的報道,因此,臨床應(yīng)用需監(jiān)測茶堿類藥物的血藥濃度。已有許多關(guān)于FQNLs對茶堿類藥動學(xué)影響的報道,

4、但在國內(nèi)外還未見巴洛沙星對Dox的藥動學(xué)影響的報道。本文研究在兔及健康人體內(nèi)Dox與巴洛沙星合用時,巴洛沙星對Dox的藥動學(xué)影響,以便為臨床TDM提供一種好的方法,并為合理用藥提供藥動學(xué)依據(jù)。
　　 材料與方法:(1)本實驗對Dox單用及與巴洛沙星合用在兔、健康人體內(nèi)藥動學(xué)進行研究,實驗采用隨機分組,自身對照,二期交叉的設(shè)計方案,分為Dox單用組及其與巴洛沙星合用組,間隔7天后兩組交叉服藥。(2)以高效液相色譜法(High pe

5、rformance liquid chromatograghy,HPLC)平行監(jiān)測合用巴洛沙星前后血清中Dox的血藥濃度。流動相:甲醇:水=37:63；流速:1mL·min-1；柱溫:25℃；檢測波長:210nm。(3)所有采集血樣經(jīng)乙醚萃取,45℃流動氮氣吹干,殘余物流動相溶解40μL進樣HPLC分析。此方法測得血清中Dox可達基線分離,合用巴洛沙星后,其它組分對Dox色譜峰無干擾。用Dox和內(nèi)標(biāo)咖啡因的峰高比與濃度進行線性回歸,標(biāo)準(zhǔn)

6、曲線顯示兔體內(nèi)Dox的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為C=1.7428x-0.0031(r2=0.9997),在0.03125～32.0mg·L-1范圍內(nèi)良好的線性關(guān)系；健康人體內(nèi)Dox的標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為C=1.3285x+0.0049(r2=0.9998),在0.03125～8.0mg·L-1范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。兔血清中Dox.低、中、高3種濃度的絕對回收率為90.18％、89.22％、86.96％,低、中、高3種濃度的相對回收率為98.83％、10

7、6.89％、94.90％；低、中、高3種濃度日間RSD分別為5.19％、2.57％、5.32％,低、中、高3種濃度日內(nèi)RSD分別為3.24％、3.12％、2.59％。健康志愿者血清中Dox低、中、高3種濃度的絕對回收率分別為89.99％、84.56％、92.63％和相對回收率分別為100.00％、91.97％、101.26％,低、中、高3種濃度日間RSD分別為9.80％、5.75％、9.83％,低、中、高3種濃度日內(nèi)RSD分別為5.82

8、％、5.07％、4.86％。Dox在兔及健康志愿者體內(nèi)穩(wěn)定性好。(4)藥時數(shù)據(jù)經(jīng)3P97軟件處理,選擇最佳房室模型,得出藥動學(xué)參數(shù)。
　　 結(jié)果：Ⅰ兔體內(nèi)藥動學(xué):單用組:實驗前動物禁食12h,Dox30mg/kg,溶于生理鹽水,從一側(cè)耳緣靜脈推注,推注時間約10分鐘；合用組先灌胃給巴洛沙星,30mg/kg早晚各一次,第4天早給巴洛沙星后再從耳緣靜脈推注Dox30mg/kg,給Dox前后不同時間從另一側(cè)耳緣靜脈采血1mL；間隔一周

9、后,兩組交叉進行給藥。處理血樣,測定Dox血藥濃度。結(jié)果:(1)Dox單用及與巴洛沙星合用后所得藥-時數(shù)據(jù)經(jīng)3P97程序軟件處理,選擇最佳房室模型,Dox在兔體內(nèi)呈二室模型。(2)合用巴洛沙星前后Dox的主要藥動學(xué)參數(shù):K21(min-1)分別為0.0392±0.0511和0.0262±0.0180；K12(min-1)分別為0.0347±0.0290和0.0282±0.0312；T1/2β(min)分別為76.9291±8.8605和

10、78.5904±8.7419；均無顯著差異性(P>0.05)；v(c)(mg·kg-1)分別為1.5052±0.4873和1.2831±0.4988(P<0.01)；T1/2α(min)分別為10.4003±4.9099和14.4292±8.7908(P<0.05)；一個給藥周期內(nèi)的時間-濃度曲線下面積AUCss0-t(mg·min-1·L-1)由870.9431±319.864增加到1181.5179±410.5917(P<0.05)

11、；血漿清除率CL(s)(mg·kg-1·min-1)由0.0404±0.0113下降到0.0292±0.0092(P<0.01)；
　　 Ⅱ健康人體內(nèi)藥動學(xué):單用組實驗前禁食12h,Dox注射液100mg,溶于生理鹽水40mL,從一側(cè)靜脈注射,注射時間大于10min,合用組d1-3口服巴洛沙星,100mg bid第4天早晨給巴洛沙星后再靜脈注射Dox100mg,給Dox前后不同時間從另一側(cè)肘靜脈采血3mL；間隔一周后,兩組交叉進

12、行給藥。血樣處理,測定Dox血藥濃度。結(jié)果:(1)Dox單用及與巴洛沙星合用后所得藥時數(shù)據(jù)經(jīng)3P97軟件處理,選擇最佳房室模型,Dox在健康志愿者體內(nèi)呈一室模型。(2)合用巴洛沙星前后Dox的主要藥動學(xué)參數(shù):Ke(min)-1分別為0.0096±0.0012和0.0090±0.0009(P<0.05)；T1/2(min)分別為74.4187±8.4464和77.4898±7.4194(P<0.05)；C0(mg·L-1)分別為2.918

13、7±0.4131和3.3671±0.5303(P<0.01)；V(C)(mg·kg-1)分別為34.8414±4.5870和30.3691±4.8308(P<0.01)；一個給藥周期內(nèi)的時間-濃度曲線下面積AUCss0-T(mg·min-1·L-1)由322.7755±54.6097增加到385.0464±72.2328(P<0.01)；AUCss0-T(mg·min-1·L-1)329.7760±54.3090和391.6650±72

14、.4876(P<0.01)；血漿清除率CL(s)(mg·kg-1·min-1)由0.3344±0.0682下降到0.0090±0.0009(P<0.01)；
　　 結(jié)論：(1)在此給藥劑量下,巴洛沙星影響Dox在兔體內(nèi)的分布,并可升高其血藥濃度,增加藥-時曲線下面積,降低清除率。(2)在此給藥劑量下,巴洛沙星影響Dox在健康人體內(nèi)的分布,其藥動學(xué)參數(shù)有顯著統(tǒng)計學(xué)意義,并且可增加Dox藥時-曲線下面積,延長消除半衰期,降低清除率。