ABR功能決定大鼠心肌梗死預后的機制研究.pdf

1、心肌梗死(myocaridalinfarction，MI)，是心血管系統(tǒng)的常見多發(fā)疾病之一，是人類生命的一大殺手。雖然目前已有許多救治措施，使其急性期的死亡率明顯下降，但是，如何進一步提高急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction，AMI)后幸存者的生存率(降低死亡率)仍然是個大問題。早年人們發(fā)現(xiàn)，室性早搏(ventricularprematurecomplex，VPC)是心肌梗死后幸存患者猝死的一個主要危險因素，

2、人們認為對心肌梗死后患者進行抗心律失常治療或許能改善其長期生存率。但80年代進行的CAST臨床試驗，卻令人深感沮喪地發(fā)現(xiàn)，對VPC具有良好臨床療效的恩卡尼和氟卡尼非但沒有改善MI患者的長期預后，反而明顯增加患者的死亡率。所以時至今日，對改善MI的預后依然沒有有效的藥物干預手段。所以我們有必要繼續(xù)尋找決定MI預后的重要因素，并在此基礎上找出防治的新策略，盡快使改善MI患者的預后成為可能。 動脈壓力感受性反射(arterialbar

3、oreceptorreflex，ABR)功能，是心血管系統(tǒng)活動最重要的自身調節(jié)機制。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ABR功能異常參與多種心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程，對ABR功能的研究越來越得到人們的重視。1988年，LaRovere及Schwartzs實驗組分別在病人及犬模型上得到了ABR功能較低的病人(犬)心肌梗死后易發(fā)生心性死亡。由此我們想到，改善ABR功能有望成為改善MI預后的一個新靶點。本課題主要對ABR功能決定MI預后的機制進行探討，以找

4、到新的改善ABR功能的藥物靶點，進一步研究改善ABR功能能否提高MI的長期生存率。 第一部分在大鼠MI模型上驗證“ABR功能可以決定MI大鼠預后”。SAD-AMI模型中，LAD結扎4小時內大鼠死亡率SAD+AMI組明顯高于AMI組(34.5％vs15.4％)；SAD-CMI模型中，LAD結扎后24小時內死亡率SAD+CMI組顯著高于CMI組(52％vs41.3％)。47只大鼠LAD結扎造成MI模型，觀察其自然生存時間。結果發(fā)現(xiàn)，

5、BRS-L組(BRS＜0.35ms/mmHg)大鼠MI6個月及18個月的死亡率均顯著高于BRS-H(BRS＞0.5ms/mmHg)組。 第二部分主要對ABR功能決定大鼠MI預后的機制進行探討。 MI后病人通常因為其室性心律失常、心力衰竭、心臟破裂、心源性休克等并發(fā)癥造成心性猝死，是其預后不良的主要原因。 第一分題對影響MI預后常見并發(fā)癥做了探討，研究ABR功能對MI后心律失常、心功能及心室重構的影響。結果發(fā)現(xiàn)：

6、 1)心律失常：SAD-AMI大鼠模型中，LAD結扎4小時內，SAD+AMI組發(fā)生室速的概率顯著高于AMI組(分別為86.2％vs65.4％，p＜0.05)、室顫(分別為65.5％vs30.1％，p＜0.01)及致死性室顫(分別為65.5％vs30.1％，p＜0.01)的發(fā)生率也同樣高于AMI組。 BRS分層模型中，LAD結扎后24小時內，BRS-L組的各種室性心律失常的總發(fā)生率為(18.5％，5/27)，顯著低于與BRS

7、-H組(9.09％，2/22)。 2)心功能：ABR功能低下的大鼠心肌梗死一個月后，BRS-L組心功能各指標，表示心臟收縮功能的LVSP和dp/dt均顯著高于BRS-L組；而表示心臟舒張功能的LVEDP和-dp/dr及均顯著低于BRS-L組。 梗死面積BRS-L組與BRS-H組無差異，心功能的差別與此無關。 3)心室重構 BRS-L組心室變薄率(thinningratio，a/n)顯著低于BRS-H組，左

8、心室相對重量(LVRW)，BRS-L組顯著高于BRS-H組。ABR功能低下時，心肌重構更明顯。 這部分的研究得出，ABR功能低下的大鼠MI后室性心律失常的發(fā)生率顯著增高、心功能下降更明顯、心室重構更顯著。 進一步分析這些并發(fā)癥的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)，心肌重構、心肌電重構及神經重構等原因影響MI后心律失常的發(fā)生；MI后心肌重構受到神經內分泌因素(NE)、RAS活性、炎癥損傷、心肌凋亡等的影響；而心臟自主神經平衡狀態(tài)、梗死面積(心

9、臟氧供需不平或炎癥劇烈導致梗死面積增大)，心室順應性(心肌重構，也有炎癥參與調節(jié))等是影響MI后心肌收縮舒張功能的因素。綜合上述因素，我們發(fā)現(xiàn)這些因素之間形成了一個相互作用的網絡，炎癥與自主神經張力是幾種并發(fā)癥發(fā)生的共同作用通路。ABR功能是以交感迷走神經功能為基礎的，加之近年提出的“膽堿能抗炎通路”，將神經系統(tǒng)與炎癥反應聯(lián)系起來。這提示，心臟自主神經支配與炎癥反應可能是ABR功能發(fā)揮其決定作用的交匯點。所以，本文進一步的機制研究圍繞神

10、經重構、炎癥機制與凋亡展開。 第二分題采用采用免疫組化方法，檢測BRS-L組及BRS-H組大鼠MI一月后梗死中心區(qū)、周邊帶及未受累區(qū)域交感神經末梢及迷走神經末梢的分布，探討ABR功能對MI后心臟交感/迷走神經再分布的影響。結果發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后一月，梗死中心區(qū)、周邊帶及未梗死區(qū)交感神經再生BRS-L組較BRS-H組明顯增強且增生紊亂；迷走神經在梗死后一月，各區(qū)均低于sham組，BRS-L明顯少于BRS-H組?？偟慕Y果是BRS-L組

11、的心臟交感神經分布密度顯著高于BRS-L組，而迷走神經低于BRS-H組，使心肌交感/迷走神經失衡更明顯。 第三分題采用放免測定法及real-timePCR法分別測定MI大鼠血清及心肌TNF-α、IL-6含量及mRNA表達。結果MI四小時及一個月，均見ABR功能低下大鼠心肌組織炎癥反應明顯高于ABR功能正常大鼠。 第四分題采用TUNEL法測定MI大鼠心肌細胞凋亡情況。結果顯示，ABR功能低下組大鼠心肌非梗死區(qū)、梗死周邊區(qū)及