SUMO特異性蛋白酶1對(duì)心肌線(xiàn)粒體生物合成及心臟功能的調(diào)控.pdf

1、心血管疾病依舊是導(dǎo)致人類(lèi)死亡的首要原因。心力衰竭是各種心血管疾病的“最終歸宿”，其本質(zhì)是心肌組織細(xì)胞中某些相關(guān)基因表達(dá)與調(diào)控異常而引起的超負(fù)荷心肌病。SUMO和去SUMO化是一組重要的蛋白翻譯后修飾，SUMO化修飾對(duì)各種心臟轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控至關(guān)重要。PGC1α是線(xiàn)粒體生物合成的主要調(diào)控因子，對(duì)心臟功能具重要影響，已有報(bào)道PGC1α可被SUMO化修飾，而SUMO特異性蛋白酶1(SUMO-specificprotease，SENP1)的去靶蛋

2、白SUMO修飾作用，對(duì)于PGC1α及心臟功能的調(diào)控作用尚未見(jiàn)報(bào)道。本論文研究使用SENP1表達(dá)缺失或下降的系統(tǒng)，用invitro和invivo的lossoffunction研究策略，證實(shí)了SENP1對(duì)于PGC1α活性及心肌線(xiàn)粒體生物合成和心臟功能調(diào)控的必要性。主要研究結(jié)果如下:
　　1.通過(guò)對(duì)SUMO特異性蛋白酶1(SENP1)敲除的MEF細(xì)胞的Microarray數(shù)據(jù)進(jìn)行信號(hào)通路分析，發(fā)現(xiàn)SENP1缺失后，最顯著的信號(hào)通路改變與

3、心臟發(fā)育及功能相關(guān)的多個(gè)基因有關(guān)。
　　2.體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)對(duì)SENP1+/-小鼠左心室壓力超負(fù)荷試驗(yàn)的研究，證實(shí)SENP1缺陷小鼠心功能下調(diào)(EF21.7％)較野生鼠(EF32.2％)更顯著，并發(fā)現(xiàn)心肌線(xiàn)粒體生物合成和功能的異常。
　　3.體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，與野生型細(xì)胞相比，SENP1-/-MEF細(xì)胞線(xiàn)粒體生物合成與功能出現(xiàn)顯著障礙。SENP1通過(guò)去SUMO化修飾PGC1α，促進(jìn)細(xì)胞線(xiàn)粒體生物合成。SUMO化的PGC1α累積

4、，導(dǎo)致其PGC1α靶基因轉(zhuǎn)錄的抑制，恢復(fù)SENP1的和PGC1αSUMO化的突變體表達(dá)，可提高靶基因的轉(zhuǎn)錄。
　　4.SENP1缺失小鼠中，PGC1α的去SUMO化修飾作用下調(diào)，促使SUMO化的PGC1α累積，進(jìn)而PGC1α轉(zhuǎn)錄活性下降，抑制調(diào)控心肌線(xiàn)粒體生物合成，心肌能量代謝受損，心臟的收縮功能障礙，促進(jìn)心衰的發(fā)生。
　　5.SENP1在人體心衰標(biāo)本中高表達(dá)，與PGC1α靶基因及線(xiàn)粒體亞基組分基因正相關(guān)，提示SENP1通過(guò)