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文檔簡介
1、豆科植物苦參的干燥根是一種傳統(tǒng)的中藥材,被廣泛應用與治療肝炎、癌癥、病毒性心肌炎、胃腸出血和皮膚病(如:陰道炎、銀屑病和濕疹)??鄥A、氧化苦參堿、槐根堿類喹啉聯(lián)啶生物堿和喹嗪烷類生物堿是苦參干燥根的主要成分。文獻記載該類生物堿具有鎮(zhèn)靜、抗腫瘤、解熱、強心和抗乙肝活性??鄥A和氧化苦參堿具有降低原發(fā)性肝癌患者和乳癌患者的ALT、AST、GGT和STB,保護肝功能,抗乙肝病毒的作用。目前,苦參堿在臨床上廣泛應用于抗乙肝。有報道稱氧化苦參堿
2、在體內(nèi)通過轉化成苦參堿發(fā)揮作用。較之廣泛的臨床應用,目前有關該藥對藥物代謝酶影響的研究較少。所以,本研究通過研究苦參堿、氧化苦參堿對大鼠肝臟細胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP450)活性的影響,明確其作用及機制,為指導臨床合理化用藥提供科學依據(jù),也可以預測臨床與其聯(lián)用藥物在體內(nèi)可能發(fā)生的相互作用及其過程。
CYP450為血紅素酶的超家族,為肝臟微粒體混合功能氧化酶系的主要成分,又稱肝藥酶或單加氧酶。
3、對許多內(nèi)源、外源性化合物在體內(nèi)I相生物轉化有重要作用,研究其生物轉化、酶活性的性質(zhì)、分子遺傳學的性質(zhì)和調(diào)節(jié)基因表達在藥理學、毒理學研究中有著重要意義,尤其對闡明藥物-藥物的相互作用,指導臨床合理用藥有重要的指導意義。
作為調(diào)節(jié)因子,CYP450酶參與體內(nèi)固醇類激素、前列腺素、血栓素和脂肪酸衍生物的內(nèi)源性物質(zhì)的生物合成。外源性化合物如藥物,進入體內(nèi)后,大部分都經(jīng)肝臟CYP450酶代謝,CYP450酶能使藥物代謝失活,也能使某
4、些無活性的物質(zhì)轉化成活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用或毒性。肝臟中CYP450的不同類型、不同含量都將直接影響藥物的代謝、轉化及藥物間相互作用等。臨床上2種或多于2種藥物在同時或前后序貫用藥時,引起藥物相互作用,干擾代謝環(huán)節(jié),使療效增強或減弱,最常見的原因是CYP450的誘導或抑制。藥物代謝相互作用中,酶抑制引起的藥物相互作用約占全部相互作用的70%,酶誘導引起的相互作用約占23%,其他則占7%。
研究藥物對CYP450酶活性的誘導
5、和抑制作用有著非常重要的理論和現(xiàn)實意義。首先,了解藥物對CYP450的誘導或抑制能指導臨床對現(xiàn)有藥物的合理使用。根據(jù)藥物對CYP450誘導或抑制的強弱,適當?shù)脑黾踊驕p少用藥量,避免不良反應的發(fā)生和因達不到治療濃度而導致的治療失敗。其次,從分子生物學方面研究藥物對CYP450的誘導或抑制還有利于對腫瘤和其它一些疾病的發(fā)生、發(fā)展機制進行進一步探討。了解CYP450對特定前致癌物和前毒物的作用,有目的抑制它的活性或避免與其接觸,這對降低腫瘤等
6、疾病的發(fā)病率有著重要的意義。最后,用特征性探針藥研究已知酶在某一底物代謝過程中的作用,有助于進一步闡明藥物代謝個體差異的分子基礎,而且可為指導臨床用藥個體化提供科學依據(jù)。
基于以上所述,本研究將分為五大部分進行。第一部分是測定大鼠經(jīng)苦參堿和氧化苦參堿灌胃給藥后其肝臟CYP450酶活性的變化。第二部分是應用分子生物學技術探討苦參堿和氧化苦參堿大鼠肝臟CYP450酶基因和蛋白表達的影響。第三部分是探討苦參堿、氧化苦參堿對CAR
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