辛伐他汀緩釋片的制備與評價.pdf

1、為了使辛伐他汀在治療高脂血癥、預防冠脈病變、改善患者預后、降低冠心病死亡、中風及心梗等心血管事件的發(fā)生率方面更好地發(fā)揮治療效果，降低對胃腸道、肝臟及肌肉不良反應的發(fā)生率。我們研制了辛伐他汀緩釋片，并對其進行了體內外性質評價。 本論文采用大鼠在體腸灌流方法，從吸收的主要影響因素（pH值、吸收部位），吸收機制以及吸收動力學等三方面對辛伐他汀的吸收特性進行了研究。實驗結果表明：回流液pH值對其吸收無顯著性影響（P>0.05）,不同腸段

2、部位（十二指腸、空腸、回腸、結腸）間藥物吸收有顯著性差異（P<0.01）。通過吸收動力學的研究，發(fā)現辛伐他汀的吸收符合一級吸收過程，且單位時間吸收藥量與濃度成正比例關系，符合Fick’s擴散原理，從而證明辛伐他汀的吸收為典型的被動擴散吸收機制。 本文在研究腸吸收特性的基礎上，對辛伐他汀緩釋片的處方設計、含量測定方法、體外釋放度影響因素和制劑在比格犬體內的藥物動力學性質進行了研究。采用羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl

3、methyl cellulose, HPMC)為骨架材料制備了親水凝膠型骨架緩釋片，通過釋放度試驗對制劑的緩釋效果進行體外評價，并分別考察釋放介質、壓片壓力、轉籃轉速等對辛伐他汀緩釋片體外釋放實驗的影響。以比格犬為實驗動物，對制劑的緩釋性能和相對生物利用度進行體內研究。考察比格犬單劑量口服辛伐他汀緩釋片和普通片后血藥濃度的經時變化，采用非房室模型擬合藥物動力學參數。實驗結果表明:①體外釋放度實驗中，辛伐他汀緩釋片在0.5％的十二烷基硫酸

4、鈉溶液中可持續(xù)釋藥24h，釋放規(guī)律符合Higuchi方程，24h累計釋放度達95％以上。說明該制劑具有良好的緩釋性能。②以0.5％的十二烷基硫酸鈉溶液為釋放介質時，不同的壓片壓力、轉籃轉速對藥物釋放有明顯影響。③單劑量口服辛伐他汀緩釋片20mg的比格犬與給予同等劑量辛伐他汀普通片的比格犬比較，單劑量的生物利用度為190.5±40.3％，AUC0-24h 90％可信限為:165.6％-171.8％（80％～125％），Cmax90％可信限

5、為: 69.6％-92.5％（70％～143％）。統(tǒng)計學分析表明，緩釋片與參比制劑在吸收程度方面不具有生物等效性。④單劑量口服辛伐他汀緩釋片20mg的比格犬與給予同等劑量普通片的比格犬比較，試驗制劑的Cmax有所降低，Tmax顯著延長，表明緩釋片與參比制劑在吸收速度方面有顯著差異，顯示出緩釋特征。上述結果表明，無論是在體外釋放度實驗中還是在比格犬體內，我們研制的辛伐他汀緩釋片具有一定的緩釋性能。但比格犬多劑量藥動學的特點，以及如何使我們