基于樹(shù)枝形分子的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)：從理論到應(yīng)用.pdf

1、樹(shù)枝形分子是一類(lèi)具有樹(shù)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的人工合成大分子。這類(lèi)分子具有大量的表面官能團(tuán)，相對(duì)疏水的內(nèi)部空腔，獨(dú)特的球形幾何外觀，可控的尺寸和分子量，以及卓越的單分散性。由于這些結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，這種納米尺寸的明星高分子材料在主客體化學(xué)，電化學(xué)，光化學(xué)，納米化學(xué)，污染治理，單分子膜，傳感器，環(huán)氧樹(shù)脂固化，催化劑，藥物運(yùn)輸，基因轉(zhuǎn)染，腫瘤診斷等領(lǐng)域取得了重要的應(yīng)用。近來(lái)，樹(shù)枝形分子在藥物運(yùn)輸系統(tǒng)中的應(yīng)用研究吸引了越來(lái)越多的研究者的關(guān)注，目前這個(gè)方向已經(jīng)發(fā)展

2、成為納米醫(yī)藥，藥物運(yùn)輸系統(tǒng)以及制藥科學(xué)中的一個(gè)研究熱點(diǎn)。 本論文旨在設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)一類(lèi)基于樹(shù)枝形分子的新型藥物運(yùn)輸系統(tǒng)并將該運(yùn)輸系統(tǒng)應(yīng)用于預(yù)臨床研究。研究了樹(shù)枝形分子對(duì)多個(gè)家族的藥物的溶解度，擴(kuò)散釋放，藥理活性，藥物動(dòng)力學(xué)影響；提出了一套樹(shù)枝形分子與藥物分子相互作用的基本理論；對(duì)這類(lèi)給藥系統(tǒng)的潛在給藥方式進(jìn)行了初步的探討；并建立了一套基于樹(shù)枝形分子的腫瘤靶向診斷與治療的載體平臺(tái)。 論文共包括7章，第1章首先對(duì)樹(shù)枝形分子的發(fā)展

3、史，結(jié)構(gòu)，合成方法，物理，化學(xué)性質(zhì)，及其在多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用研究作了一個(gè)全面的概述，同時(shí)介紹了藥物運(yùn)輸系統(tǒng)以及納米醫(yī)藥的概念，并闡述了建立一套基于樹(shù)枝形分子的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)的重要性。 第2章介紹了聚酰胺胺類(lèi)樹(shù)枝形分子對(duì)藥物溶解度，體外釋放，藥理活性的影響。包括非甾體抗炎藥，磺胺類(lèi)及喹諾酮類(lèi)抗菌藥，甲氨蝶呤，6－巰基嘌呤，喜樹(shù)堿等抗癌藥，以及抗癲癇藥物在內(nèi)的多種藥物因?yàn)槿芙舛炔睿w內(nèi)半衰期短，嚴(yán)重的腸胃道毒性等特點(diǎn)而限制了其在臨床上的應(yīng)

4、用。樹(shù)枝形分子與這些藥物形成的水溶性復(fù)合物能夠很大程度上克服這些缺點(diǎn)，極大地改善藥物溶解度，降低藥物的體外以及體內(nèi)釋放速率，對(duì)藥物的活性影響較小，甚至能夠提高藥物的生理活性。這對(duì)開(kāi)發(fā)這些藥物的靜脈注射，靜脈滴注，滴眼液等劑型提供了理論基礎(chǔ)。 第3章用多維核磁共振技術(shù)研究了聚酰胺胺類(lèi)樹(shù)枝形分子與藥物分子的相互作用，并結(jié)合溶解度實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出了幾個(gè)重要的普適性規(guī)律。研究結(jié)果表明樹(shù)枝形分子與藥物分子之間的相互作用包括三種相互作用方式：樹(shù)

5、枝形分子表面的陽(yáng)離子電荷與藥物分子的局部負(fù)電荷之間的靜電相互作用，樹(shù)枝形分子的內(nèi)部空腔與疏水的藥物分子問(wèn)的疏水相互作用，以及樹(shù)枝形分子內(nèi)部的酰胺基團(tuán)，三級(jí)胺基團(tuán)與藥物分子的氫鍵供體或受體之間的氫鍵相互作用。這些相互作用模型之中，發(fā)生在樹(shù)枝形分子表面的靜電相互作用比發(fā)生在分子內(nèi)部的疏水作用以及氫鍵作用的總和對(duì)藥物分子溶解度增加的貢獻(xiàn)更大。同時(shí)發(fā)現(xiàn)高代數(shù)的樹(shù)枝形分子比低代數(shù)的分子更加容易發(fā)生內(nèi)部包裹，而低代數(shù)的樹(shù)枝形分子比高代數(shù)的分子更加容

6、易發(fā)生靜電吸附。 第4章研究了聚酰胺胺類(lèi)樹(shù)枝形分子與表面活性劑的相互作用，提出了一種全新的組裝模型。利用多維核磁共振技術(shù)給出了表面活性劑進(jìn)入樹(shù)枝形分子內(nèi)部空腔的有力證據(jù)，從而糾正了傳統(tǒng)模型中表面活性劑分子只在樹(shù)枝形分子表面組裝的結(jié)論。并初步探索了樹(shù)枝形分子-表面活性劑-藥物分子組成的三元體系在藥物運(yùn)輸系統(tǒng)中的應(yīng)用。樹(shù)枝形分子與表面活性劑形成的聚集體能夠進(jìn)一步提高樹(shù)枝狀分子的載藥效率，降低樹(shù)枝形分子的成本，實(shí)現(xiàn)可控的藥物釋放。結(jié)合

7、樹(shù)枝形分子自身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，可以預(yù)測(cè)這種藥物新劑型在經(jīng)皮給藥，鼻腔黏膜給藥等途徑中具有重要的應(yīng)用前景。 第5章研究了樹(shù)枝形分子藥物的潛在給藥途徑。以非甾體抗炎藥為例，比較了樹(shù)枝形分子與非甾體抗炎藥的復(fù)合物在口服給藥以及經(jīng)皮給藥中的體外釋放行為，體內(nèi)藥理行為以及藥物動(dòng)力學(xué)行為差異。結(jié)果表明樹(shù)枝形分子藥物更適合經(jīng)皮給藥，可以在口服給藥的基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高藥物的生物利用度，延長(zhǎng)藥物的有效作用時(shí)間，并在給藥途徑上增加病人的耐受度。結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)

8、道的結(jié)果進(jìn)一步探討了樹(shù)枝形分子藥物在多種給藥方式中的適用性。 第6章合成了基于聚酰胺胺類(lèi)樹(shù)枝形分子和生物素的腫瘤靶向診斷及治療的高分子載體平臺(tái)，并通過(guò)流式細(xì)胞儀和激光共聚焦顯微鏡等技術(shù)探討了這類(lèi)納米平臺(tái)在細(xì)胞水平的靶向能力及靶向機(jī)理。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這類(lèi)基于樹(shù)枝形分子與生物素的高分子載體具有很好的靶向能力，這種靶向作用具有劑量依賴性，孵育時(shí)間依賴性，能量依賴性，高度的選擇性，而且能夠被生物素特異性抑制。這類(lèi)高分子載體具有卓越的生物兼容性

9、，能夠作為一個(gè)有潛力的納米載體平臺(tái)應(yīng)用于臨床診斷與治療中。本章最后部分比較了各種配基介導(dǎo)的靶向系統(tǒng)的優(yōu)缺點(diǎn)，提出了一種能夠兼顧靶向效率與成本，合成周期等問(wèn)題的最佳配置方案。 第7章對(duì)全文進(jìn)行了總結(jié)，并展望了樹(shù)枝形分子藥物運(yùn)輸系統(tǒng)在臨床診斷治療中的應(yīng)用。盡管基于樹(shù)枝形分子的藥物運(yùn)輸系統(tǒng)還處于嬰兒期，它已經(jīng)向我們展示了一系列的優(yōu)點(diǎn)。這種新型納米醫(yī)藥載體有望在生物醫(yī)學(xué)，納米制藥，臨床診斷治療等多領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越大的作用。它可以與藥物及多