微生物來源的血管內(nèi)皮生長因子受體-2酪氨酸激酶抑制劑的研究.pdf

1、腫瘤是一種超常生長的組織其發(fā)展及轉(zhuǎn)移受到多種因素的影響,其中腫瘤血管生成對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移具有重要意義,這是由Judah Folkman在1971年提出的理論。血管生成(angiogenesis)是指毛細血管從已構(gòu)建的血管網(wǎng)中以出芽方式新生的過程,它方便腫瘤組織的營養(yǎng)運輸及代謝物的排出。無論種類和來源缺乏芽生毛細血管的血液供應(yīng),實體瘤的增長不會超過1mm3。隨著幾種以血管生成因子作為靶點的藥物的出現(xiàn)(貝伐單抗,蘇尼替尼,索拉菲尼等)驗證

2、了Folkman關(guān)于針對血管部分的特異性血管發(fā)生抑制劑能有效抑制腫瘤生長的推測是正確的。
　　 血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)作為血管內(nèi)皮細胞特異的有絲分裂原,除直接參與了血管形成的過程,促進內(nèi)皮細胞增殖分裂促使新生血管形成,同時還有效地提高血管通透性。VEGF作為一個有效的多功能細胞因子是誘導(dǎo)腫瘤新血管形成的一個關(guān)鍵因子；它還能幫助維持不成熟的血管系統(tǒng)的活性,

3、并誘導(dǎo)增加細胞存活的抗凋亡蛋白-Bcl-2和A1的表達；此外,VEGF蛋白也能調(diào)控造血干細胞的存活并和KDR結(jié)合,該結(jié)合體產(chǎn)生一個有效的內(nèi)皮細胞應(yīng)答,直接作用于內(nèi)皮細胞,從而誘導(dǎo)血管形成。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在許多實體瘤中,VEGF的表達明顯升高,證明VEGF的過度表達同腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險的增加和不同癌癥中的預(yù)后不良有密切關(guān)系。VEGF的功能是通過其特異性受體來發(fā)揮作用的,VEGFs受體家族有三種分別為 VEGFR-1(Flt-1),VGFR-2

4、(KDR/Flk-1)和 VEGFR-3(Flt-4)。其中VEGFR2(KDR/Flk-1)在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞增殖及分化反應(yīng)中最為重要,是內(nèi)皮細胞VEGF信號傳導(dǎo)的主要執(zhí)行者,因而以KDR為靶點進行藥物設(shè)計和篩選是開發(fā)抗腫瘤藥物的一個重要方法。
　　 本研究采用本所生物工程研究室的以純化的KDR-CD蛋白為靶位,建立的KDR酪氨酸激酶的抑制劑篩選模型,我們分別對陽性菌株鏈霉菌2580、2754的代謝產(chǎn)物進行了研究。運用多種色譜光譜