化療序貫?？颂婺嵩贓GFR突變型非小細胞肺癌術(shù)后輔助治療中的療效與安全性.pdf

1、背景：
　　肺癌是世界范圍內(nèi)惡性腫瘤導(dǎo)致死亡的首要原因，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌病例的85％以上。2015年《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范》指出:非小細胞肺癌應(yīng)當采取多學科綜合治療與個體化治療相結(jié)合的原則，即:依據(jù)患者的機體狀況、肺癌的病理組織學類型和分子分型、侵及范圍和發(fā)展趨向采用多學科綜合治療的模式，有計劃、合理地運用于術(shù)、化療、放射治療和分子靶向治療等手段，以期

2、最大程度地延長患者的生存時間、提高其生存率、控制病變進展并改善患者的生活質(zhì)量。肺癌手術(shù)可分為完全性切除、不完全性切除和不確定性切除。完全性切除手術(shù)（或稱為根治性手術(shù)）的適應(yīng)證是Ⅰ、Ⅱ期和部分ⅢA期(T3N1-2M0;T1-2N2M0;T4N0-1M0)非小細胞肺癌。NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助化療在一定程度上提高了患者的5年生存率。術(shù)后輔助化療的相關(guān)共識如下:Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者推薦術(shù)后行輔助化療（1A類推薦）;ⅠA期NSCLC患

3、者推薦術(shù)后不行輔助化療（1A類推薦）;切緣陰性的IB期高危人群需行輔助化療（2B類推薦），高危因素可能包括低分化腫瘤（包括肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、但除外高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤）、脈管受侵、楔形切除、腫瘤直徑＞4cm、臟層胸膜受侵和不完全的淋巴結(jié)取樣(Nx)，這些獨立因素可能不是適應(yīng)癥，但在決定輔助化療時應(yīng)該考慮。
　　表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosinekinas

4、e inhibitor，EGFR-TKI)通過競爭性地抑制ATP與EGFR胞內(nèi)區(qū)結(jié)合，抑制酪氨酸激酶活化、阻斷下游信號傳導(dǎo)通路，從而阻斷細胞周期、促進腫瘤細胞凋亡、阻止腫瘤生長及轉(zhuǎn)移等，達到抗腫瘤治療的目的。EGFR敏感突變導(dǎo)致其酪氨酸激酶區(qū)構(gòu)相的改變，使TKI藥物更易與EGFR結(jié)合，增加了TKI藥物的敏感性。EGFR敏感突變可見于約10％的高加索裔NSCLC患者及高達50％的亞裔患者。目前已有四類突變狀態(tài)被認為可增加TKI藥物的敏感性

5、，分別是19外顯子缺失(19del)、21外顯子突變(L858R)、21外顯子點突變(L861Q)、18外顯子點突變(G719A/C);另有三類突變狀態(tài)被證實與TKI耐藥相關(guān)，分別是19外顯子點突變(D761Y)、20外顯子點突變(T790M)、20外顯子插入。
　　已有大量臨床研究證實:EGFR-TKIs可使EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者受益。目前EGFR-TKIs單藥一線治療EGFR突變型晚期NSCLC的地位已得到確立，

6、并有研究者開始探究化療與EGFR-TKIs的不同組合模式在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用。
　　EGFR-TKIs可否引入NSCLC完全性切除術(shù)后的輔助治療？本研究對分子靶向藥物在術(shù)后輔助治療中的應(yīng)用價值進行分析和探討，期望找到一種新的治療手段，以進一步提高完全性切除術(shù)后NSCLC患者的生存獲益。
　　目的：
　　本課題嘗試將?？颂婺嵋隕GFR敏感突變的NSCLC術(shù)后輔助治療中，對高危ⅠB期～ⅢA期、EGFR敏感突變、完

7、全性切除手術(shù)后的NSCLC患者接受輔助化療或化療序貫埃克替尼治療進行對比，探究其療效及安全性。
　　方法：
　　本研究在南方醫(yī)院胸心血管外科開展?；颊呷朐汉笸ㄟ^下列任一種檢查手段進行影像學評估和cTMN分期:(1)全身PET-CT;(2)胸部增強CT+頭顱MRI+腹部超聲+全身骨掃描;依據(jù)具體情況決定是否進行纖維支氣管鏡檢查。對術(shù)前評估有望行完全性切除的患者，予完善術(shù)前準備后施行手術(shù)。術(shù)式均采用全胸腔鏡下單向式解剖性肺葉切除

8、、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中切除的腫瘤標本進行組織病理學檢查確定腫瘤的分化程度和組織亞型，并獲得精確的pTNM分期;同時進行EGFR基因檢測以明確分子病理分型。本研究的納入標準包括:(1)已接受解剖性肺葉切除、系統(tǒng)性肺門和縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)的NSCLC患者，術(shù)中完全切除病灶，術(shù)后病理分期為高危ⅠB期～ⅢA期;(2) EGFR突變檢測發(fā)現(xiàn)一種或多種敏感突變;(3)年齡≥18歲;(4)血液學指標、肝腎功能在正常范圍;(5)PS評分為0

9、或1分;(6)入組前未接受過化療或放療等任何抗腫瘤治療;(7)入組前或入組時未罹患其他類型惡性腫瘤;(8)知情并同意術(shù)后輔助治療。排除標準包括:(1)檢出下列任一類EGFR耐藥突變，即19外顯子點突變(19 D761Y)、20外顯子點突變(20 T790M)、20外顯子插入;(2)罹患其他疾病且病情尚未穩(wěn)定;(3)妊娠期或哺乳期婦女。
　　入組患者依據(jù)隨機數(shù)字表法1∶1隨機分配至化療組或序貫治療組?；熃M從術(shù)后第四周起給予紫杉醇（

10、150 m/m2，第1天）+鉑類（奈達鉑80mg/m2或洛鉑30mg/m2，第1天），以21天為一個周期，化療共四個周期后定期復(fù)查。序貫治療組接受相同方案的四周期化療，第四次化療結(jié)束兩周后開始口服鹽酸埃克替尼片（125mg/次、3次/日）維持，持續(xù)用藥4-8個月，出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生不可耐受的毒副反應(yīng)時則停藥。治療反應(yīng)通過下列任一種檢查手段進行評估:(1)全身PET-CT;(2)胸部增強CT+頭顱MRI+腹部超聲+全身骨掃描;第四

11、次化療開始前行全身檢查，四次化療結(jié)束后每半年檢查一次。研究過程中對患者的依從性進行隨訪，若患者接受的術(shù)后輔助化療不足四個周期和（或）口服埃克替尼不足四個月，將視為未按計劃完成試驗方案。初步隨訪時間為24個月或至患者死亡時終止。主要研究終點是無疾病生存期(DFS)，次要研究終點包括化療后毒性反應(yīng)及EGFR-TKIs藥物治療后副作用等。
　　本研究遵守《赫爾辛基宣言》相關(guān)倫理原則;所有患者接受治療前均需簽署書面知情同意書。
　　

12、結(jié)果：
　　2011年2月9日至2012年12月17日期間共納入患者41例，隨機分配至化療組（20例）和序貫治療組（21例）?；熃M中有2例患者在隨機分組后未接受任何研究治療，故予以剔除。入組39例患者中男性27例(69.2％)，女性12例(30.8％);病理類型為腺癌37例(94.9％)，鱗癌2例(5.1％);有吸煙史20例(51.3％)，無吸煙史19例(48.7％);腫瘤分化程度為高分化19例(48.7％)，中低分化20例(5

13、1.3％);淋巴結(jié)狀態(tài)為N0共22例(56.4％)，N1共5例(12.8％)，N2共12例(30.8％);pTNM分期為高危ⅠB期17例(43.6％)，Ⅱ期10例(25.6％)，ⅢA期12例(30.8％);39例患者均檢測發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變，其中16例(41.0％)檢出19delete突變，22例(56.4％)檢出21L858R突變，另有1例(2.6％)患者檢出較少見的18 G719X突變，未發(fā)現(xiàn)同時存在兩種或以上敏感突變的患者。兩組

14、患者的年齡、性別、腫瘤最大直徑、病理類型、吸煙史、N分期、腫瘤分化程度、pTNM分期、EGFR突變位點等經(jīng)比較均無顯著差異。39例入組患者依從性良好，均按計劃完成試驗治療方案。截至2014年12月30日，39例患者均無失訪，其臨床資料和隨訪數(shù)據(jù)均納入統(tǒng)計分析。
　　兩組患者12個月時化療組的DFS為88.9％，序貫治療組為100％(P=0.122);18個月時DFS為83.3％ vs95.2％(P=0.225)，24個月時為66.

15、7％ vs90.5％(P=0.066)。長期生存數(shù)據(jù)有待進一步隨訪研究的結(jié)果。在Cox比例風險模型多因素分析中，治療分組、pTNM分期對于應(yīng)變量的影響有統(tǒng)計學意義。治療分組對應(yīng)的HR為0.136，95％CI為0.022-0.829，P=0.030; pTNM分期對應(yīng)的HR為5.498,95％CI為1.333-22.673，P=0.018。
　　入組的39例患者均接受紫杉醇+鉑類方案輔助化療，兩組患者的毒副反應(yīng)多表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)和骨

16、髓抑制，且主要為0度和Ⅰ度反應(yīng)，少數(shù)患者發(fā)生Ⅱ度反應(yīng)，但未觀察到Ⅲ度以上毒副反應(yīng)。其他如過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)、肝腎功能損害等均少見或未發(fā)現(xiàn)。兩組患者的化療毒副反應(yīng)無顯著差異。序貫治療組患者接受含鉑兩藥化療后口服?？颂婺峋S持治療，該組患者對口服藥物耐受良好，共有6例患者出現(xiàn)了Ⅰ度皮疹反應(yīng)、3例出現(xiàn)Ⅰ度腹瀉反應(yīng)。另有1例出現(xiàn)Ⅲ度皮疹反應(yīng)，經(jīng)治療后癥狀控制良好。序貫治療組患者口服?？颂婺崞陂g毒副作用發(fā)生率為47.6％，未出現(xiàn)因不可耐受的毒副