基于水溶性柱[6]芳烴構筑的刺激響應性超分子藥物轉運體系.pdf

1、超分子化學是基于非共價鍵相互作用的一門科學，自從1987年的諾貝爾化學獎頒給了Pederson，Cram，Lehn三位超分子化學家之后，科學家們對于超分子化學的研究越來越深入。柱芳烴作為第五代超分子大環(huán)主體分子，由于其優(yōu)良的性能，得到了科學家們廣泛的關注和研究。水溶性柱[6]芳烴（WP6）在2012年首次被合成出來，它的水溶性可以通過調節(jié)其水溶液的pH值來控制，且它與多種客體分子都有很強的結合作用，因此，選擇WP6作為主體分子可以構筑

2、pH響應性的超分子體系。根據之前的研究報道可知相對于小分子藥物而言，納米粒子可以在血液中滯留較長的時間并且可以減弱或者消除癌細胞對于小分子藥物的耐藥性，因此，納米載體在藥物轉運和癌癥治療中具有較好的應用前景。研究的內容主要包括以下兩個部分：
　　第一部分，由于共價鍵連接抗癌藥物分子的高分子聚合物藥物遞送系統(tǒng)的藥物釋放速率相對較慢，對于需要在短時間內積累較高藥物濃度的癌癥治療達不到很好的療效。因此，我們設計了一種可以快速釋放藥物的刺

3、激響應性超分子納米前藥體系。主體分子為水溶性柱[6]芳烴（WP6），WP6對外界環(huán)境pH的變化有靈敏的響應性，當溶液pH由弱堿性變?yōu)槿跛嵝裕琖P6會被部分質子化，從而使其水溶性產生明顯變化。由于兩親性分子形成的納米粒子的形態(tài)與其親疏水的比例有一定關系，因此合成了兩種代表性的客體分子G1和G2，并且通過pH響應的腙鍵將抗癌藥物阿霉素（DOX）連接在客體分子上。在水溶液中，WP6能與G1和G2分別自組裝形成WP6?G1和WP6?G2超兩親分

4、子，繼而形成納米組裝體。通過1H NMR證明了其主客體作用的識別位點，透射電子顯微鏡（TEM）、動態(tài)光散射（DLS）以及熒光測試證明了其納米結構的形成；之后，通過HPLC對上述納米體系在不同pH的PBS緩沖液中的釋放速率進行了系統(tǒng)研究，發(fā)現其在生理環(huán)境下能較穩(wěn)定存在，而在pH為5.0的緩沖液中能實現藥物的快速釋放；最后，通過細胞共定位研究發(fā)現，WP6?G1和WP6?G2的納米組裝體通過細胞吞噬后到達溶酶體，在溶酶體的酸性環(huán)境作用下完成藥

5、物的快速釋放。
　　第二部分，將光刺激響應性和pH刺激響應性結合起來設計合成了客體分子G3，G3分子中兩種抗癌藥物苯丁酸氮芥和樺木酸通過可以水解的酯鍵連接，再與光響應基團吖啶-9-甲基通過芐位的酯鍵相連。在水溶液中，WP6能對客體分子G3產生明顯的增溶作用，進而發(fā)生主客體識別作用形成了WP6?G3超兩親分子，其在水溶液中能夠進一步自組裝形成納米粒子，同時該納米粒子對pH和光具有雙響應性。通過TEM、DLS和Zeta電位測試表征了其