GABA轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷增強(qiáng)海馬神經(jīng)元活動(dòng)同步性.pdf

1、嚙齒類動(dòng)物處于不同行為狀態(tài)時(shí),其海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動(dòng)具有不同模式,這些不同的網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)模式,則與學(xué)習(xí)記憶不同信息處理過程密切相關(guān)。近年來,越來越多的研究證據(jù)顯示,僅占海馬CA1區(qū)神經(jīng)元總數(shù)約10％的中間神經(jīng)元,在調(diào)節(jié)海馬CA1區(qū)的場電位節(jié)律活動(dòng)中具有非常重要的作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中絕大多數(shù)中間神經(jīng)元為抑制性的GABA能神經(jīng)元,而大約有75%的GABA遞質(zhì)通過GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行重吸收。因此,運(yùn)用遺傳工程學(xué)的手段敲除GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體,可導(dǎo)致神經(jīng)

2、細(xì)胞突觸間隙GABA水平的上調(diào)。運(yùn)用多通道在體記錄技術(shù),我們分別在GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體敲除小鼠和正常小鼠上,考察了海馬CA1區(qū)場電位節(jié)律振蕩的特點(diǎn)和某些中間神經(jīng)元類型的在體放電模式。
　　研究發(fā)現(xiàn),正常小鼠在清醒活動(dòng)狀態(tài)下,海馬CA1區(qū)場電位有明顯的Theta節(jié)律,Theta頻率峰值為8.08±0.57 Hz,在慢波睡眠時(shí)相,場電位則無典型的Theta節(jié)律振蕩。而在GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體敲除小鼠,海馬CA1區(qū)則始終存在一不依賴于小鼠行為學(xué)狀

3、態(tài)的低頻Theta節(jié)律振蕩,在小鼠清醒活動(dòng)狀態(tài),該低頻Theta節(jié)律振蕩的峰值頻率為5.90±0.04 Hz,在慢波睡眠狀態(tài),則為5.04±0.04 Hz。為了進(jìn)一步驗(yàn)證GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體功能阻斷對(duì)小鼠海馬場電位的影響,我們?cè)谡Ｐ∈笊鲜褂昧薌ABA轉(zhuǎn)運(yùn)體的專一抑制劑tiagabine(TGB)。結(jié)果顯示,腹腔注射TGB,同樣可以在正常小鼠海馬CA1區(qū)誘導(dǎo)產(chǎn)生峰值頻率為3.87±0.06 Hz的低頻Theta節(jié)律。這一結(jié)果表明,突觸間隙G

4、ABA水平上調(diào),可導(dǎo)致海馬CA1區(qū)出現(xiàn)一反常低頻Theta節(jié)律,且不隨小鼠行為學(xué)狀態(tài)而變化。針對(duì)GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷情況下,海馬場電位變化的機(jī)理,我們進(jìn)一步考察了burst放電模式中間神經(jīng)元和與ripple相關(guān)放電模式中間神經(jīng)元的活動(dòng)狀況,并與正常動(dòng)物比較。當(dāng)GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體缺失或發(fā)生功能性障礙時(shí),突觸間隙過量的GABA抑制性遞質(zhì)可使海馬這兩類中間神經(jīng)元的放電頻率明顯降低。其中,在清醒探索活動(dòng)狀態(tài)下,burst放電模式中間神經(jīng)元的放電頻

5、率在正常、模式和打藥組小鼠中分別為30.97±1.50 Hz、17.60±1.54 Hz和8.95±1.86 Hz。而在慢波睡眠時(shí)相,則變化不大,分別為9.51±0.85 Hz、8.96±0.75 Hz和8.95±0.86 Hz。與ripple相關(guān)的放電模式中間神經(jīng)元也表現(xiàn)出類似規(guī)律。
　　研究還發(fā)現(xiàn),GABA水平上調(diào)還可引起這兩類中間神經(jīng)元的放電模式發(fā)生改變,主要表現(xiàn)為放電的同步化特性增強(qiáng)。在清醒探索活動(dòng)狀態(tài)和慢波睡眠兩種狀態(tài)下

6、,兩類神經(jīng)元的放電同步性在正常、模式和打藥組小鼠中依次增強(qiáng),差異檢驗(yàn)顯著。此外,GABA水平上調(diào),可導(dǎo)致burst放電模式中間神經(jīng)元產(chǎn)生周期性放電模式,在清醒探索狀態(tài)下,這一周期頻率為5.32±0.14Hz,在SWS睡眠時(shí)相為4.87±0.14Hz,在TGB藥物作用下則為3.33±0.06Hz。這一同步放電的周期頻率與場電位的低頻Theta振蕩的峰值頻率有一致性。而ripple相關(guān)的中間神經(jīng)元在正常狀況下放電有周期性,GAT-1轉(zhuǎn)運(yùn)體缺