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1、高遷移率族蛋白-1(high mobility group box1,HMGB1)是一種保守的非組蛋白核蛋白,在穩(wěn)定染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能及基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起著重要作用。白血病是兒童最常見的惡性腫瘤。自噬是一種緊密調(diào)節(jié)的溶酶體依賴性的細(xì)胞代謝途徑,在腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及防治中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。然而,自噬在白血病細(xì)胞中的作用以及與白血病腫瘤耐藥的關(guān)系,尚未完全闡明。
首先,本研究發(fā)現(xiàn)HMGB1參與調(diào)控白血病細(xì)胞化療耐藥的形成。
2、化療藥物(例如,長(zhǎng)春新堿[VCR]、阿霉素[ADM]、阿糖胞苷[Ara-c]、三氧化二砷[AS2O3])誘導(dǎo)人類血液腫瘤細(xì)胞系(人原髓細(xì)胞白血病細(xì)胞系HL-60和人T細(xì)胞白血病細(xì)胞系JUrkat)顯著釋放HMGB1。進(jìn)一步,通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)降低HL-60和Jurkat細(xì)胞中HMGB1的表達(dá),減少了HMGB1釋放,增加了白血病細(xì)胞對(duì)VCR、ADM、Ara-c、AS2O3的藥物敏感性;通過HMGB1純化蛋白預(yù)處理HL-60和Jurkat細(xì)胞
3、,增加了白血病細(xì)胞的化療耐藥性;而且采用HMGB1小分子抑制劑(例如,槲皮素)或者HMGB1特異性中和抗體處理細(xì)胞,抑制了HMGB1釋放以及隨后增強(qiáng)化療藥物的敏感性。因此,HMGB1是一種促存活的蛋白,化療藥物誘導(dǎo)HMGB1釋放促進(jìn)了細(xì)胞存活和白血病化療耐藥的形成。
其次,本研究發(fā)現(xiàn)HMGB1通過活化自噬來(lái)發(fā)揮其增強(qiáng)白血病細(xì)胞化療耐藥性的作用。一方面通過RNA干擾降低關(guān)鍵自噬基因Beclin1的表達(dá)或者通過自噬抑制劑(例如
4、,巴佛洛霉素A1)干預(yù)自噬潮的形成,能夠逆轉(zhuǎn)HMGB1介導(dǎo)的白血病化療耐藥性,恢復(fù)化療藥物敏感性,提示自噬介導(dǎo)了HMGB1誘導(dǎo)的耐藥性;另一方面隨著外源性HMGB1作用白血病細(xì)胞時(shí)間的延長(zhǎng),自噬相應(yīng)顯著增加,表現(xiàn)為自噬標(biāo)志蛋白LC3-Ⅱ表達(dá)增加以及形態(tài)學(xué)上觀察到LC3點(diǎn)狀聚集物的形成以及自噬小體以及自噬溶酶體等顯微結(jié)構(gòu)的增加,以及自噬底物p62的降解。
最后,本研究發(fā)現(xiàn)PI3K-MEK-ERK信號(hào)途徑參與了HMGB1誘導(dǎo)的
5、白血病細(xì)胞自噬。通過RNA干擾或抑制劑(例如,3-MA)降低PI3K-Ⅲ的表達(dá)或活性,明顯抑制了HMGB1誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞中LC3-Ⅱ表達(dá)及p62的降解;此外,進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),抑制PI3KC3的表達(dá)阻斷了HMGB1誘導(dǎo)的白血病細(xì)胞ERK1/2磷酸化;通過RNA干擾或抑制劑(例如,U0126)阻斷MEK-ERK信號(hào)途徑,明顯抑制了HMGB1誘導(dǎo)的LC3-Ⅱ表達(dá)及p62的降解。
綜上所述,化療藥物誘導(dǎo)白血病細(xì)胞釋放HMGB1,HM
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