脂聯(lián)素及其受體1基因遺傳多態(tài)性對腫瘤患病風險和預后影響的研究.pdf

1、研究背景:
　　 結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌均是消化系統(tǒng)高發(fā)腫瘤，據(jù)2008年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，在男性中結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌成為僅次于肺癌和前列腺癌的高發(fā)腫瘤，分別位于第三、第四和第五位；在女性中結(jié)直腸癌僅次于乳腺癌位居第二位，胃癌和肝癌分別位居第五位和第七位。隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，超重和肥胖在世界范圍內(nèi)普遍化，超重和肥胖引發(fā)的疾病也受到人們的重視，近些年研究顯示肥胖增加結(jié)直腸癌、胃癌和肝癌等惡性腫瘤的發(fā)病風險并影

2、響其預后。
　　 脂聯(lián)素是脂肪細胞所分泌的一種蛋白類激素，研究顯示脂聯(lián)素具有刺激體內(nèi)胰島素分泌、促進脂肪酸燃燒和能量消耗，機體脂聯(lián)素水平與體內(nèi)脂肪、肥胖和胰島素抵抗反相關(guān)。已有流行病學數(shù)據(jù)顯示體內(nèi)循環(huán)脂聯(lián)素水平與結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌等肥胖相關(guān)癌癥的患病風險存在反相關(guān)。AdipoR1和AdipoR2是脂聯(lián)素的兩種受體形式，AdipoR1主要在骨骼肌細胞、上皮細胞以及其它的一些組織中表達，AdipoR2主要在肝臟中大量表

3、達。近些年來，陸續(xù)在一些人類的癌組織中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素受體的表達，如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌等。
　　 目前已有較多的流行病學數(shù)據(jù)顯示了機體循環(huán)脂聯(lián)素水平及其受體與結(jié)直腸癌、胃癌及肝癌的患病風險或預后的相關(guān)性，這在動物實驗和細胞實驗中也得到驗證。已有研究顯示循環(huán)脂聯(lián)素水平、表達及生物學功能與脂聯(lián)素基因單核苷酸多態(tài)性(SNPs)相關(guān)，因此其基因SNPs與結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌的相關(guān)性引起我們的關(guān)注。Kaklamani等首先報

4、道了脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與結(jié)腸癌的相關(guān)性，之后也有多篇關(guān)于脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與結(jié)直腸癌的相關(guān)性的報道，但結(jié)果存在爭議。目前在我們查閱的文獻中還未有脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與胃癌預后和患病風險及肝癌患病風險相關(guān)性方面的報道。
　　 研究內(nèi)容:
　　 第一部分，脂聯(lián)素及其受體1基因遺傳多態(tài)性對結(jié)直腸癌患病風險影響的人群研究和meta分析
　　 目的:以中國人群為研究對象進一步驗

5、證脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與結(jié)直腸癌患病風險的相關(guān)性，并將之前報道的研究結(jié)果及本次結(jié)果整理后作meta分析來進行系統(tǒng)性評價脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與結(jié)直腸癌患病風險的相關(guān)性。
　　 方法:本部分臨床病例對照研究包含了341例結(jié)直腸癌病人和726例對照，年齡在30到80歲之間，均來自于2001到2003之間在重慶的三所醫(yī)院就診者。根據(jù)“PromegaDNAPurificationWizardkit”中的操作說明

6、從研究對象全血中抽提基因組DNA。根據(jù)已發(fā)表的文獻，我們選擇了6個被研究較多的脂聯(lián)素和AdipoR1基因SNPs位點來研究它們與結(jié)直腸癌患病風險的相關(guān)性。脂聯(lián)素基因SNPs包括rs266729、rs2241766、rs1501299、rs822395，AdipoR1基因SNPs包括rs1342387和rs12733285。SNPs基因分型采用Taqman等位基因分型技術(shù)，基因組DNA擴增和等位基因分型在7900HTFastReal-Ti

7、mePCRSystem和SDSsoftwareversion2.3中進行。SNPs基因型與結(jié)直腸癌患病風險的相關(guān)性數(shù)據(jù)分析采用非條件logstic回歸統(tǒng)計模型，結(jié)果以優(yōu)勢比(oddsratios，ORs)及其95％CIs表示。另外，我們以檢索詞“adiponectin”、“ADIPOQ”、“adipoenctinreceptor1”、“ADIPOR1”和“colorectalcancer”、“coloncancer”、“rectalca

8、ncer”在PubMed、Medline和Embase數(shù)據(jù)庫里檢索脂聯(lián)素及AdipoR1基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌患病風險相關(guān)的文獻。采用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型計算所選SNPs顯性遺傳效應(yīng)模型的總ORs和95％CIs。
　　 結(jié)果:臨床病例對照研究中未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因SNPrs266729與結(jié)直腸癌患病風險的相關(guān)性(OR=1.18，95％CI：0.91-1.54；CG+GGvs.CC)，但研究中發(fā)現(xiàn)AdipoR1基因SNP位點rs1

9、342387中等位基因T降低結(jié)直腸癌的患病風險(OR=0.74，95％CI：0.57-0.97；CT+TTvs.CC)。與本次臨床病例對照研究結(jié)果一致，本次Meta分析也未發(fā)現(xiàn)rs266729與結(jié)直腸癌患病風險的相關(guān)性(pooledOR=0.93，95％CI：0.81-1.08；CG+GGvs.CC)，但Meta分析發(fā)現(xiàn)rs1342387與結(jié)直腸患病風險顯著相關(guān)(pooledOR=0.79，95％CI：0.66-0.95；CT+TTvs

10、.Cc)。臨床病例對照研究和Meta分析均未發(fā)現(xiàn)rs2241766、rs1501299、rs822395、rs12733285與結(jié)直腸癌患病風險的顯著相關(guān)性。
　　 第二部分，脂聯(lián)素及其受體1基因遺傳多態(tài)性對胃癌預后和患病風險的影響
　　 目的:以中國人群為研究對象探討脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與胃癌預后和患病風險的相關(guān)性
　　 方法:脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與胃癌預后研究包含了455例原發(fā)性胃

11、癌病人，年齡在26到81歲之間，來自于2000年12月到2005年4月之間在南通腫瘤醫(yī)院做胃癌切除術(shù)者；脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與胃癌患病風險研究共含137例胃癌病人和137例年齡配對正常對照。病例來自于以上胃癌切除術(shù)者。正常對照來源于南通腫瘤醫(yī)院于2003至2005年間在南通市及其周圍地區(qū)所開展的慢性非傳染性疾病流行病學調(diào)查人群。根據(jù)“QIAampDNAFFPETissueKit”中的操作說明從石蠟包埋的胃癌病人癌旁組織中抽

12、提基因組DNA；采用飽和NaCL法提取正常對照全血基因組DNA。SNPs的選擇和基因分型方法同第一部分，但由于rs2241766、rs1501299在石蠟包埋組織抽提所得基因組DNA中檢出率較低，在本部分研究中不予以討論。SNPs基因型與胃癌預后的相關(guān)性數(shù)據(jù)分析采用偏似然Cox比例風險模型，結(jié)果以風險比(hazardratios，HRs)及其95％CIs表示；SNPs基因型與胃癌患病風險的相關(guān)性數(shù)據(jù)分析采用非條件logstic回歸統(tǒng)計模

13、型，結(jié)果以O(shè)Rs及其95％CIs表示。
　　 結(jié)果:在脂聯(lián)素及其受體1基因多態(tài)性與胃癌預后的相關(guān)性臨床研究中，我們未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因SNPs位點rs266729和rs822395以及ADIPOR1基因SNPs位點rs1342387andrs12733285與胃癌預后的相關(guān)性，但我們發(fā)現(xiàn)在無飲酒史的研究對象中rs266729與胃癌預后相關(guān)(HR=0.74，95％CI：0.56-0.97，GG+CGvsCC)，而在具有飲酒史的研究對象

14、中未發(fā)現(xiàn)rs266729與胃癌預后的相關(guān)性；在脂聯(lián)素及其受體1基因多態(tài)性與胃癌患病風險的臨床病例對照研究中未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素基因SNPs位點rs266729和rs822395以及ADIPOR1基因SNPs位點rs1342387andrs12733285與胃癌患病風險的相關(guān)性。
　　 第三部分，脂聯(lián)素及其受體1基因遺傳多態(tài)性對肝癌患病風險的影響
　　 目的:以中國人群為研究對象探討脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與肝癌患病風險

15、的相關(guān)性
　　 方法:本部分研究包含了109例肝癌病人和109例對照，肝癌病人來自于2003到2005在南通腫瘤醫(yī)院就診者，正常人群對照來源于南通腫瘤醫(yī)院于2003至2005年間在南通市及其周圍地區(qū)所開展的慢性非傳染性疾病流行病學調(diào)查人群。采用飽和NaCL法提取研究對象全血基因組DNA。SNPs的選擇和基因分型方法同第一部分。脂聯(lián)素及AdipoR1基因SNPs與肝癌患病風險相關(guān)性數(shù)據(jù)分析采用非條件logstic回歸統(tǒng)計模型，結(jié)果

16、以O(shè)Rs及其95％CIs表示。
　　 結(jié)果:從脂聯(lián)素及其受體1基因多態(tài)性與肝癌患病風險的相關(guān)性臨床病例對照研究中，我們發(fā)現(xiàn)在未經(jīng)年齡、性別、吸煙史、飲酒史和HBsAg校正前，rs2241766基因型與肝癌患病風險顯著相關(guān)，在顯性遺傳效應(yīng)模型下，相對純合TT基因型攜帶者，TG/GG攜帶者肝癌患病風險增加了一倍(OR=2.00,95％CI：1.16-3.45，p=0.013)，其它五個SNPs基因型與肝癌的患病風險的相關(guān)性未達到統(tǒng)計