多功能生物醫(yī)用納米載體膠束-囊泡.pdf

1、藥物載體作為藥物的包負(fù)物和傳輸載體能夠決定人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及分布。以納米膠束和納米囊泡為代表的新型藥物載體已成為當(dāng)前該領(lǐng)域內(nèi)研究的焦點(diǎn)和熱點(diǎn)。它們通常選擇生物相容性好的可降解生物醫(yī)用高分子作為載體材料,易進(jìn)行分子水平上的設(shè)計(jì)、修飾和改性,能夠更進(jìn)一步地實(shí)現(xiàn)藥物釋放的靶向化、可控化和智能化,對(duì)提高藥物的療效和降低藥物的毒副作用具有顯著的功效。
　　 利用兩親性嵌段共聚物的自組裝和叔氨基質(zhì)子化的pH響應(yīng)性機(jī)制,本文制備了以聚乙二醇

2、-聚氨基酸二異丙基叔胺基衍生物為原料的酸敏感納米藥物載體系統(tǒng)。其中,所合成的聚乙二醇-聚[N-(N’,N’-二異丙基乙胺基)谷酰胺][PEG-P(LGA-DIP)]能夠在超聲作用下組裝形成粒徑在60nm左右的載藥膠束。在此基礎(chǔ)上對(duì)其材料和膠束性能進(jìn)行了詳細(xì)的研究。結(jié)果表明,PEG-P(LGA-DIP)的質(zhì)子響應(yīng)范圍在pH7.0～5.0之間,符合腫瘤細(xì)胞及溶酶體內(nèi)部弱酸性環(huán)境的要求,而且由于酸性條件下側(cè)叔胺基的質(zhì)子化,其臨界膠束濃度大大提

3、高。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明,PEG-P(LGA-DIP)膠束對(duì)阿霉素有較高的負(fù)載率并具備良好的質(zhì)子響應(yīng)性,弱酸性條件下膠束中P(LGA-DIP)段的逐步質(zhì)子化會(huì)膠束膨脹甚至解體,其所包裹的藥物因此能夠相對(duì)于非酸敏和弱酸敏載體更快地被釋放出來。經(jīng)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí),PEG-P(LGA-DIP)載藥膠束不僅能夠更快地被細(xì)胞所吞噬,而且能夠更快地進(jìn)入細(xì)胞核以徹底地殺死腫瘤細(xì)胞。它較非酸敏和弱酸敏載體具有更低的IC50值,并且葉酸的引入使其具備了明顯的腫瘤

4、靶向性,更接近于純阿霉素的直接用藥效果。以上結(jié)果皆與酸敏DIP基團(tuán)的接枝率成正比,接枝率越高其酸敏響應(yīng)越強(qiáng),對(duì)藥物的智能控釋效果也就越明顯。因此,PEG-P(LGA-DIP)膠束可望作為一種新的功能型腫瘤靶向性藥物載體得到應(yīng)用。
　　 類似地,經(jīng)氨解反應(yīng)合成的、親疏水嵌段比更高的聚乙二醇.聚[N-(N’,N’-二異丙基乙胺基)天冬酰胺]能夠在超聲作用在組裝形成粒徑在220nm左右的球形中空閉合結(jié)構(gòu),即囊泡.該共聚物的質(zhì)子響應(yīng)范圍

5、約在5.2至7.2之間,利用在中性或弱堿性水中的自組裝過程可包負(fù)水溶性熒光染料.這表明該聚合物是一個(gè)潛在的理想的智能控釋藥物載體,粒徑與酸響應(yīng)值較為合適,特別是對(duì)于水溶性藥物或顯像試劑有很好的包負(fù)效果和一定的包負(fù)量。相關(guān)的改性及進(jìn)一步功能化還在進(jìn)行當(dāng)中。
　　 經(jīng)結(jié)構(gòu)和性能表征,所合成的親疏水嵌段比為10的兩親性嵌段共聚物端甲氧基聚乙二醇-聚(D,L-丙交酯)(mPEG-PDLLA)能夠在水相中自組裝形成400-480nm粒徑的

6、球形實(shí)心(膠束)或空心(囊泡)粒子,并分別在膠束內(nèi)核或囊泡外膜中包負(fù)了不同濃度的液態(tài)氟碳類超聲顯像試劑——金氟戊烷(PFP)和全氟辛溴(PFOB).體外超聲實(shí)驗(yàn)表明,負(fù)載PFP膠束的顯像效果比相同濃度的囊泡強(qiáng),而負(fù)載PFOB膠束的顯像效果則較相同濃度的囊泡弱。這與PFP和PFOB本身的回聲特性有關(guān),特別是低沸點(diǎn)PFP37℃的氣化會(huì)使納米粒子在超聲顯像中呈現(xiàn)出顯著的熱增強(qiáng)效應(yīng)。體內(nèi)超聲顯像實(shí)驗(yàn),包括皮下、血池和瘤內(nèi)顯像,均證實(shí)該類型的納米

7、粒子無論是局部注射還是血管內(nèi)注射都表現(xiàn)出較好的穩(wěn)定性和顯像效果,有望成為新型的納米超聲顯像試劑。
　　 在此基礎(chǔ)上,本文還合成了總分子量10000/mol親疏水嵌段比為9的mPEG-PDLLA和進(jìn)一步用馬來酰亞胺修飾的mal-PEG-PDLLA。通過對(duì)自組裝行為的分析和表征可以發(fā)現(xiàn),該共聚物在水中能夠自發(fā)形成150-200nm具有球形中空結(jié)構(gòu)的囊泡粒子,且對(duì)超順磁性四氧化三鐵納米顆粒(SPIO)有一定的包封率和負(fù)載率,SPIO的

8、親疏水性對(duì)囊泡的粒徑影響不大.實(shí)驗(yàn)證明,疏水性SPIO顆粒會(huì)被均勻地包負(fù)在囊泡的疏水性外膜內(nèi),而經(jīng)表面活性劑活化的親水性SPIO粒子則會(huì)被包負(fù)于囊泡的水相內(nèi)核當(dāng)中并因?yàn)橹鸩绞Щ畎l(fā)生團(tuán)聚。體外磁共振顯像檢測表明,mPEG-PDLLA納米囊泡的包負(fù)能夠在很大程度上提高SPIO的磁響應(yīng)性,而且會(huì)因?yàn)橛H水性SPIO粒子在囊泡水相內(nèi)核的團(tuán)聚得到進(jìn)一步的提高。相比于其它同類型的造影劑,其實(shí)現(xiàn)高磁響應(yīng)性所需要的SPIO濃度很低。因此,負(fù)載SPIO納米