磁靶向“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”緩釋片的制備與藥效學(xué)研究.pdf

1、氟尿嘧啶（FU）是常用的化療藥物之一，為克服原藥半衰期短、胃腸道毒副作用強的缺陷，本課題組將FU插載入磁性層狀復(fù)合氫氧化物（MLDH）層間，在用右旋糖酐（DET）修飾保護(hù)的基礎(chǔ)上，制成了集緩釋性和磁靶向性為一體的DET-MLDH-FU（DMF）新型給藥系統(tǒng)。本文用HPMC及殼聚糖作骨架材料，制備了12h給藥周期的DMF磁性緩釋片。
　　采用紫外分光光度法測定緩釋片含量和釋放度，高效液相色譜法檢測血藥濃度，電感耦合等離子發(fā)射光譜法測

2、定組織中鐵含量。
　　用粉末直接壓片法制備親水凝膠型骨架片，以藥物釋放度為篩選指標(biāo)，考察影響DMF緩釋片體外釋放性能的因素，在單因素考察基礎(chǔ)上，通過正交實驗優(yōu)化處方，對最優(yōu)處方下制備的緩釋片進(jìn)行了質(zhì)量評價和制備工藝考察，并對DMF緩釋片的體外磁響應(yīng)性進(jìn)行了驗證。研究結(jié)果表明，HPMC規(guī)格和用量、釋放介質(zhì)對藥物釋放影響較大，填充劑種類、壓片壓力、轉(zhuǎn)速等因素的影響較小。通過正交試驗確定的最優(yōu)處方組成為DMF43％，HPMCK100M4

3、0%，殼聚糖15%，乳糖2%，體外釋放符合緩釋標(biāo)準(zhǔn)、遵循零級動力學(xué)方程；粉末直接壓片法對DMF載藥系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)無影響，所制DMF片劑有明顯的磁響應(yīng)性。穩(wěn)定性實驗結(jié)果顯示，DMF緩釋片在高溫、光照、加速條件下均比較穩(wěn)定，但高濕的影響較大；為避免DMF氧化，藥片應(yīng)在室溫下儲存且注意防潮。
　　以健康家兔為實驗對象，隨機單劑量交叉口服自制DMF緩釋片和自制FU緩釋片、交叉口服自制DMF緩釋或靜脈注射市售FU注射劑、在磁場干預(yù)下口服給藥自制

4、DMF緩釋片，以HPLC法測定用藥后不同時間血漿中藥物濃度，通過DAS2.0軟件擬合得到藥動學(xué)參數(shù)，研究了自制DMF緩釋片無磁場干預(yù)、自制DMF緩釋片外加磁場干預(yù)、自制FU緩釋片及市售FU注射劑的家兔體內(nèi)藥物動力學(xué)特征。結(jié)果表明，無磁場干預(yù)時DMF緩釋片在體內(nèi)呈長效、多級釋放，且載藥系統(tǒng)能顯著降低肝臟的首過效應(yīng)；磁場干預(yù)下DMF緩釋片進(jìn)入體循環(huán)中藥物量增加達(dá)峰時間延遲，血藥濃度范圍平穩(wěn)。自制DMF緩釋片在動物體內(nèi)有特殊的長效緩釋性能，且

5、體內(nèi)磁響應(yīng)性明顯。
　　為進(jìn)一步驗證DMF載藥系統(tǒng)體內(nèi)磁靶向性，以健康家兔為實驗對象，口服方式累積給藥，采用HPLC和ICP法分別測定組織中藥物和鐵離子濃度，及在投射電鏡下觀察DMF粒子在各組織中形貌特征。HPLC和ICP法結(jié)果顯示無磁場干預(yù)下肝臟中藥物和鐵離子濃度最大，腎臟中分布較少，而在磁場干預(yù)后肝臟中藥物和鐵離子濃度均降低（P<0.05），腎臟中藥物和鐵離子量增加，且右腎比左腎中增加更多；投射電鏡下紅細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)以及主要細(xì)胞