右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶給藥系統(tǒng)的脂質(zhì)體化及藥效學(xué)研究.pdf

1、1、“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”靶向脂質(zhì)體的制備與表征
　　本文第一章對(duì)“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”DMF給藥系統(tǒng)的脂質(zhì)體化途徑與制備條件進(jìn)行了研究。通過(guò)對(duì)薄膜分散法、逆相蒸發(fā)法、乙醇注入法三種制備方法的篩選，以包封率與緩釋效果為指標(biāo)，確定逆相蒸發(fā)法為制備DMF脂質(zhì)體的最佳方法。在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用四因素三水平正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行處方優(yōu)化，得到最優(yōu)處方條件是卵磷脂與膽固醇比3:1、藥脂比1:7、溫度5

2、0℃、乳化30 min；按最優(yōu)處方所制備的DMFL包封率、平均粒徑及pH值分別為85.47±0.83、160.4±0.55 nm和6.58±0.05。通過(guò)物相表征對(duì)最優(yōu)處方的“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”脂質(zhì)體(DMFL)進(jìn)行了組成與穩(wěn)定性的測(cè)定，固相表征結(jié)果顯示脂質(zhì)體化改造不會(huì)破壞DMF的結(jié)構(gòu)與形貌特征，DMF脂質(zhì)體的“磷脂雙分子層-DMF”核殼特征明顯、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；加凍干粉劑可制得DMF骨架穩(wěn)定、便于儲(chǔ)存的固化脂質(zhì)體。在

3、體外實(shí)驗(yàn)中， DMFL表現(xiàn)出靈敏的磁響應(yīng)性、靶向性及理想的緩釋效果， DMFL的釋放符合 Higuchi模型Q=9.2338t1/2+22.821。
　　2、“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”靶向脂質(zhì)體的細(xì)胞毒性研究
　　論文第二章采用MTT比色法，以DMFL、DMF、FUL、FU四種氟尿嘧啶制劑對(duì)人卵巢癌SKOV3細(xì)胞的細(xì)胞抑制率為指標(biāo)，考察了DMFL、DMF、FUL、FU的細(xì)胞毒性作用，并測(cè)算了四種氟尿嘧啶制劑

4、的半數(shù)抑制有效濃度IC50。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明隨著四種氟尿嘧啶制劑濃度的增加，制劑對(duì)細(xì)胞的相對(duì)抑制率同時(shí)增加，說(shuō)明DMFL，F(xiàn)UL，DMF和FU對(duì)SKOV3的抑制率具有濃度依賴性。在相同濃度下，相同時(shí)間下，DMFL的細(xì)胞相對(duì)抑制率最高。四種制劑對(duì)細(xì)胞的抑制作用DMFL>DMF>FUL>FU，并存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001）。DMFL，DMF，F(xiàn)UL和FU對(duì)SKOV3細(xì)胞的IC50值分別為14.39、25.47、34.39、48.71(

5、μg?mL-1)。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明DMFL優(yōu)于其余氟尿嘧啶劑型。
　　3、“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”靶向脂質(zhì)體的藥動(dòng)學(xué)研究
　　第三章對(duì)DMFL（加磁組）、DMFL（無(wú)磁組）及市售氟尿嘧啶注射劑在家兔體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。通過(guò)高效液相色譜法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，并根據(jù)原始數(shù)據(jù)，采用DAS2.0軟件計(jì)算了三組劑型的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明DMFL加磁組與無(wú)磁組中氟尿嘧啶在體內(nèi)的釋放長(zhǎng)達(dá)5

6、4h，在藥時(shí)-曲線圖中，加磁組與無(wú)磁組均出現(xiàn)了兩個(gè)藥物濃度峰。加磁組的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：AUC=76.81mg/L*h，MRT=18.36h，CL=0.12L/h/kg，V=2.88L/kg，Cmax=14.34mg/L；無(wú)磁組的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為AUC=70.27mg/L*h，MRT=22.19h，CL=0.07L/h/kg，V=4.50L/kg，Cmax=8.04mg/L；原藥組的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為AUC=24.90mg/L*

7、h，MRT=1.50h，CL=0.23L/h/kg，V=2.87L/kg，Cmax=65.28mg/L。DMFL的相對(duì)生物利用度（DMFL/FU）達(dá)282.21％。以上結(jié)果說(shuō)明將DMF轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)體后，能夠明顯增加氟尿嘧啶的生物利用度，使藥物達(dá)到良好的緩釋效果，從而減小藥物劑量，提高療效。
　　4、“右旋糖酐-磁性層狀復(fù)合氫氧化物-氟尿嘧啶”靶向脂質(zhì)體的體內(nèi)靶向性研究
　　第四章分別用高相液相色譜法、電感耦合等離子發(fā)射光譜法分

8、別測(cè)定了DMF脂質(zhì)體對(duì)家兔靜脈注射給藥后氟尿嘧啶及鐵在各組織中含量的分布，并在此基礎(chǔ)上采用透射電鏡，對(duì)DMFL在組織中的分布形態(tài)及位置進(jìn)行了觀察表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在肝臟和腎臟細(xì)胞的電鏡圖中能夠在不同位置觀察到DMF粒子分布；各組織中的藥物分布趨勢(shì)與鐵含量的分布一致，無(wú)磁場(chǎng)干預(yù)時(shí)，藥物與鐵在肝組織中分布最高；在外加磁場(chǎng)的作用下，靶位點(diǎn)右腎中藥物與鐵的含量明顯高于左腎，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在顯著性差異。以上結(jié)果說(shuō)明DMFL在外加磁場(chǎng)引導(dǎo)下定位準(zhǔn)確