擬鈣劑鹽酸西那卡塞的合成工藝研究.pdf

1、鹽酸西那卡塞（Cinacalcet Hydrochloride）是人類第二代鈣受體（CaR）調(diào)節(jié)劑，通過激活甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣受體直接抑制甲狀旁腺激素（PTH）的分泌，并具有治療原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥應(yīng)用價值，多項大型隨機雙盲安慰劑對照研究證實，本品對因慢性腎臟疾病而接受透析的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（SHPT）患者療效確切，并且具有良好的安全性、耐受性和服用方便等特點，已廣泛應(yīng)用于臨床。
　　 本文首先詳述了甲狀旁腺

2、功能亢進癥病因及發(fā)病機制，以及鈣受體調(diào)節(jié)劑（擬鈣劑）的發(fā)展簡史和研究現(xiàn)狀，西那卡塞的應(yīng)用、藥代動力學(xué)、作用機理的研究狀況等，然后在現(xiàn)有的文獻基礎(chǔ)上，選擇了三條較為合理的鹽酸西那卡塞合成工藝路線，對三條路線進行了比較實驗研究，并對各步反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，最后確定和優(yōu)化了一條工藝路線，使其獲得較高的產(chǎn)率，約60％。
　　 在該西那卡塞合成工藝路線中，原料間三氟甲基苯甲醛經(jīng)由Knoevenagel縮合反應(yīng)、氫氣還原、羥基活化、酯化、親

3、核取代、成鹽等過程得到目標(biāo)化合物。部分中間體及目標(biāo)化合物，利用熔點測定，質(zhì)譜（MS），核磁共振（1H-NMR）等確證其結(jié)構(gòu)。
　　 本實驗中，第一步Knoevenagel縮合反應(yīng)確定了合適的投料比及催化劑吡啶的量，使間三氟甲基肉桂酸的產(chǎn)率大大的提高；在活化羧基的步驟中，分別用多種活化試劑進行了對比，選擇出了活化效果最好而且成本最低的活化試劑，使反應(yīng)的目的性更強，能耗更低；通過一種新的化學(xué)拆分方法拆，以D-酒石酸為拆分試劑拆分出了