TZ2PA6對不同種屬乙酰膽堿酯酶選擇性的分子機制研究.pdf

1、乙酰膽堿酯酶是一種廣泛存在于動物昆蟲體內的水解酶，它將神經遞質乙酰膽堿水解為膽堿和乙酸，其主要存在于神經肌肉接頭與膽堿能神經系統(tǒng)中，在這些地方該酶的作用就是為了終止突觸傳遞。乙酰膽堿酯酶也是老年癡呆等疾病的重要靶標，同時在農業(yè)上，乙酰膽堿酯酶抑制劑可以通過抑制昆蟲體內的乙酰膽堿酯酶的活性，使昆蟲體內的膽堿水平短時間內大量的提高，從而導致其中毒死亡。該類具有代表性的殺蟲劑主要有機磷農藥和氨基甲酸酯類農藥，而這些非可逆性的抑制劑對環(huán)境和人類

2、都有很大的危害。近年來也出現(xiàn)了一些非經典的乙酰膽堿酯酶抑制劑，多數(shù)為可逆型乙酰膽堿酶抑制劑。這些抑制劑以非共價的方式和乙酰膽堿酯酶結合，大多數(shù)也還只是用于治療老年癡呆。將這些抑制劑改造為農藥，可以極大的減小對環(huán)境的危害。本文通過研究化合物TZ2PA6對不同種屬乙酰膽堿酯酶的相互作用，揭示該化合物在選擇性的分子機制，從而為選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑的設計作基礎性的研究。
　　 本文構建了小鼠、電繇和黑腹果蠅乙酰膽堿酯酶與化合物TZ2

3、PA6中的syn1和antil的六個復合物，通過一系列分子模擬的手段，對配體和受體之間的相互作用進行了研究。其中Ⅰ型乙酰膽堿酯酶包括小鼠和電繇，Ⅱ型乙酰膽堿酯包括黑腹果蠅。通過結合自由能計算和能量分解發(fā)現(xiàn)，對于催化位點的作用模式都是相似的。由于syn1和antil中間的連接部分不一樣，導致連接部分的長度不同，使得在活性腔腔口結合模式不一樣。syn1在小鼠和電繇乙酰膽堿酯酶中會形成三明治的π-π相互作用，而antil在兩種酶中只有一個π-