1、HMG-CoA還原酶抑制劑的不對稱合成及其相關(guān)反應(yīng)的研究2、象牙胺-長春胺類生物堿關(guān)鍵砌塊Katsube腈的合成研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、本論文以阿托伐他汀鈣(2-1)和瑞舒伐他汀鈣(3-1)的不對稱合成為主要研究目標,分別以環(huán)酸酐對映選擇性醇解反應(yīng)和Keck不對稱烯丙基化反應(yīng)為兩種關(guān)鍵手性技術(shù),探索了兩條具有學(xué)術(shù)意義和應(yīng)用前景的不對稱合成新路線;另外,本文以Pictet-Spengler環(huán)化為關(guān)鍵策略完成了象牙胺-長春胺生物堿關(guān)鍵砌塊Katsube腈(5-5)的高效合成。
  第一章重點綜述了他汀藥物側(cè)鏈的不對稱合成研究進展,闡明了以(S)-環(huán)氧氯丙烷為手性池經(jīng)C

2、laisen酯縮合的碳鏈延長策略仍不失為工業(yè)合成側(cè)鏈的有效方法。
  第二章以3-羥基戊二酸二乙酯為起始原料,開發(fā)了一條以環(huán)酸酐對映選擇性醇解為關(guān)鍵反應(yīng)的阿托伐他汀鈣不對稱合成新路線,總收率達18%。以磺酰胺雙功能手性催化劑11高效地催化環(huán)酸酐7的對映選擇性甲醇解反應(yīng)構(gòu)建(3R)-戊二酸單乙酯(6),化學(xué)收率和光學(xué)純度高達90%以上;采用焦炭酸二乙酯促進6與氰乙酸甲酯的McClure縮合反應(yīng),以非氰化的C5+C2N1策略高效的構(gòu)建

3、了C7N1砌塊5,化學(xué)收率達到86%,續(xù)行Krapcho反應(yīng)、脫保護、Narasaka還原、丙酮叉保護、氫化還原、PaaI-Knorr反應(yīng)、脫保護、成鈣鹽即得2-1。此路線原料易得,反應(yīng)條件溫和,產(chǎn)率和立體選擇性高,為開發(fā)實用、高效的阿托伐他汀鈣合成路線提供了良好的技術(shù)基礎(chǔ)。
  第三章以取代乙醛(10)為起始原料,探索了一條以Keck不對稱烯丙基化為關(guān)鍵技術(shù)的瑞舒伐他汀鈣(3-1)不對稱合成新途徑。10在經(jīng)典的Keck不對稱烯丙

4、基化反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化成(3S)-高烯內(nèi)醇9,化學(xué)收率和ee值最高達80%和95%;乙酰丙酮氧釩催化下的過氧叔丁醇不對稱環(huán)氧化9獲得(2R,4S)-環(huán)氧8,繼而氰化鈉對8開環(huán)、Pinner反應(yīng)得到(3R,5S)-二羥基酯6,解決了工業(yè)上采用昂貴、嚴苛的Narasaka反應(yīng)構(gòu)建6的難題,續(xù)行丙酮叉保護、氫解脫芐、氧化、Wittig反應(yīng)、脫保護、成鈣鹽制得3-1,總收率為12%。利用NOESY實驗確證了(3R,5S)-5的立體構(gòu)型。
  

5、第四章對象牙胺-長春胺生物堿ABCD環(huán)砌塊的合成途徑進行了扼要的評述,針對這些路線在構(gòu)建CD環(huán)時非對映選擇性差的不足,明確了以Pictet-Spengler環(huán)化為關(guān)鍵步驟的Katsube腈(5-5)合成研究。
  第五章通過氰乙酸乙酯制備的N,O-半縮醛17的Pictet-Spengler環(huán)化為關(guān)鍵反應(yīng)完成了5-5的合成,cis-5-5和trans-5-5的化學(xué)收率分別為20%和5%。其關(guān)鍵反應(yīng)包括1,5,7-triazabicy

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