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文檔簡介
1、細胞凋亡,即細胞程序性死亡,是組織發(fā)育和體內(nèi)平衡重要的生理過程。許多疾病的發(fā)病機理與細胞的異常凋亡有關(guān),caspase家族參與細胞凋亡的整個過程,其中caspase-3蛋白酶是細胞凋亡執(zhí)行者,在細胞凋亡過程中起了關(guān)鍵作用。許多危害人類健康的功能紊亂疾病都與caspase-3的異常激活有關(guān),因此caspase-3被認為是一種有應(yīng)用價值的藥物開發(fā)靶標(biāo),對caspase-3抑制劑的探索成了研究熱點。
本實驗室在前期研究中通過高通量篩
2、選發(fā)現(xiàn)1,2-苯并異噻唑-3-酮可以作為caspase-3抑制劑的先導(dǎo)化合物,并合成了一系列含脲結(jié)構(gòu)的化合物。然而在細胞實驗中,脲類衍生物溶解性和膜透性差的缺點被暴露。為了提高水溶性和膜透性,通過結(jié)構(gòu)修飾我們現(xiàn)在把脲類基團改變成酰胺基團并合成了一個新系列的N-?;〈谋讲愢邕?3-酮酰胺類衍生物。
本文合成了36個1,2-苯并異噻唑-3-酮酰胺類衍生物,經(jīng)鑒定其中35個為未見文獻報道的新化合物。合成的酰胺類衍生物通過體外c
3、aspase-3和caspase-7酶活水平測試確定它們的抑制活性。除化合物11、14以及35外合成的化合物對caspase-3和caspase-7的抑制作用都達到納摩級,對caspase-3的抑制活性主要與碳鏈的長度有關(guān),其中化合物24和25分別對caspase-3和-7的抑制活性達到34.9nmol/L和51.9nmol/L。在此基礎(chǔ)上,在細胞凋亡模型喜樹堿誘導(dǎo)的Jurkat T細胞中,化合物24和25的抗細胞凋亡活性被評估,并表現(xiàn)
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