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文檔簡介
1、我國是禽產(chǎn)品消費大國,禽產(chǎn)品質(zhì)量安全時常面臨獸藥殘留、病原微生物污染的風(fēng)險。在“速生雞”事件中,養(yǎng)殖戶違規(guī)使用金剛烷胺、利巴韋林等人用抗病毒藥物,引起消費者極大關(guān)注,同時也暴露出獸藥殘留對禽產(chǎn)品質(zhì)量安全的影響。由于利巴韋林在雞體內(nèi)的相關(guān)基礎(chǔ)性研究尚屬空白,面對違禁使用的客觀事實,尚不能對此實施有效的監(jiān)管。本研究以蛋雞為研究對象,建立了超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-MS/MS)法檢測血漿中的利巴韋林及主要代謝產(chǎn)物1H-1,2,4-三
2、氮-3-甲酰胺(TCONH2)、1-β-D-呋喃基核糖-三氮唑-3-羧酸(RTCOOH),并對利巴韋林在蛋雞體內(nèi)的藥代動力學(xué)進(jìn)行了研究,同時對利巴韋林在肝微粒體體內(nèi)代謝進(jìn)行初步探索。
1.蛋雞血漿中利巴韋林及主要代謝產(chǎn)物檢測方法的建立
建立了同時檢測血漿中利巴韋林及其主要代謝物TCONH2和RTCOOH的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜分析方法。以13C5-利巴韋林為內(nèi)標(biāo),雞血漿樣品加入適量甲醇沉淀蛋白,前處理樣品經(jīng)ZORB
3、AX SB-Aq(3.0 mm×100mm,1.8μm)色譜柱分離,以0.1%甲酸水和甲醇為流動相,梯度洗脫分離,采用正離子多反應(yīng)監(jiān)測模式(MRM),內(nèi)標(biāo)校準(zhǔn)曲線定量。結(jié)果表明:利巴韋林、TCONH2、RTCOOH線性范圍分別為5~5000ng/mL、5~5000ng/mL、50~5000ng/mL,相關(guān)系數(shù)r2分別為0.9947、0.9992、0.9976。高、中、低三個濃度(1000、100、10 ng/mL)質(zhì)控樣品的添加回收率,
4、均在84.1%~108.2%之間,批內(nèi)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差1.6%~13.4%(n=6),批間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差3.8%~16.9%(n=12)。利巴韋林、TCONH2、RTCOOH在血漿樣品中的的檢出限分別為2、2、10ng/mL,定量限為5、5、20 ng/mL。該方法快速省時,有效地排除了內(nèi)源性干擾,分離了利巴韋林、TCONH2、RTCOOH,并采用MRM模式測定,定性準(zhǔn)確。本方法線性范圍寬,重復(fù)性好,適用于血漿樣品中利巴韋林及主要代謝產(chǎn)物的測
5、定。
2.利巴韋林在蛋雞體內(nèi)代謝規(guī)律初步研究
京紅蛋雞單劑量口服灌喂利巴韋林30mg/kg BW,采集給藥后不同時間點的靜脈血,以超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿中利巴韋林濃度。結(jié)果顯示,給藥后血漿中利巴韋林濃度迅速升高,隨著代謝消除的進(jìn)行,血藥濃度逐漸下降,24h時血藥濃度低于方法檢出限。采用非房室藥動力學(xué)軟件WinNonlin6.3對血藥濃度-時間數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,主要藥代動力學(xué)參數(shù):藥時曲線下面積(AUC0-t)
6、、血漿消除半衰期(T1/2β)、達(dá)峰時間(Tmax)、達(dá)峰濃度(Cmax)分別為(10658.18±2627.348)h·ng/mL、(2.9461±0.9010)h、(1.5909±0.7355)h、(2796.54±1120)ng/mL。數(shù)據(jù)表明,蛋雞口服給藥利巴韋林后吸收迅速,到達(dá)峰值時間短,體內(nèi)分布廣,消除速度快。
TCONH2和RTCOOH在蛋雞血漿中的濃度隨著原藥的吸收代謝,呈現(xiàn)先升高后下降趨勢,24h后均低于檢出
7、限,呈現(xiàn)出穩(wěn)定的生成和消除過程。利巴韋林在血漿中的代謝產(chǎn)物以RTCOOH為主,約占70%,且RTCOOH在兩種代謝物中所占比例隨時間進(jìn)行呈緩慢下降趨勢,最終穩(wěn)定在75%。
3.利巴韋林在雞肝微粒體中體外模擬代謝研究
采集空白蛋雞肝臟組織,并用差速離心法制備肝微粒體,研究肝微粒體蛋白濃度、體外孵育時間和孵育條件對利巴韋林代謝消除的影響,并采用線性離子阱質(zhì)譜對代謝產(chǎn)物進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,利巴韋林不與肝微粒體反應(yīng),孵育樣品
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