尿酸與2型糖尿病代謝紊亂及危險因素分析.pdf

1、背景：高尿酸血癥的患病率近年來呈上升趨勢,無論在發(fā)達國家,還是發(fā)展中國家,與經(jīng)濟發(fā)展有關。高尿酸血癥在老年人中較為多見,與肥胖和胰島素抵抗有關,與代謝綜合征組成部分有關,而代謝綜合征和胰島素抵抗是2型糖尿病(T2DM)的關鍵因素。尿酸升高在T2DM中是很常見的。在中國人中,尿酸升高已證實T2DM的發(fā)病有關。因此,分析T2DM尿酸升高的危險因素,了解HUA在T2DM代謝紊亂中的作用,以引起對尿酸在T2DM防控措施上的進一步重視十分必要。<

2、br>　　 代謝綜合征是具有心血管危險因素特征的一個集合,包括過度肥胖,中心性肥胖,胰島素抵抗,致動脈粥樣硬化的血脂異常以及高血壓。越來越多的證據(jù)表明尿酸在代謝綜合征中起作用。尿酸在代謝綜合征中的作用最強有力的證據(jù)來自動物實驗,動物實驗表明,降低尿酸可預防或逆轉代謝綜合征的特征。高尿酸血癥誘導代謝綜合征有兩種機制。第一種機制基于一個事實,骨骼肌對葡萄糖的攝入部分依賴于由于胰島素刺激導致內(nèi)皮細胞釋放NO介導的血流的增加,而缺乏內(nèi)皮細胞N

3、O合酶的小鼠出現(xiàn)代謝綜合征的特征,并且觀察到,尿酸可誘導小鼠內(nèi)皮細胞失功,用別嘌醇治療能夠改善高尿酸血癥患者的內(nèi)皮功能則支持這一機制。第二種機制與尿酸誘導的脂肪細胞的炎癥和氧化反應有關,這一過程是導致肥胖小鼠代謝綜合征的關鍵；另外脂肪細胞表達的黃嘌呤氧化還原酶(由黃嘌呤生成尿酸的酶)對脂肪生成的至關重要,實際上,黃嘌呤氧化還原酶剔除的小鼠體內(nèi)脂肪細胞數(shù)量只有同窩出生小鼠的一半。
　　 歷史地看,代謝綜合征中的尿酸升高應歸于高胰島

4、素血癥,因為胰島素減少了腎臟尿酸的排泄。然而,高尿酸血癥,常出現(xiàn)在高胰島素血癥、肥胖及T2DM之前。研究表明,尿酸升高預示代謝綜合征的形成,即便在基線水平完全沒有代謝綜合征特征的患者也觀察到這種現(xiàn)象。即便不是所有的患者都能觀察到,但尿酸升高還預示著高胰島素血癥的形成,肥胖,脂肪肝和T2DM的發(fā)生；而且,在控制了基線BMI后尿酸是糖尿病發(fā)生的獨立預測因素。血清尿酸水平與血脂異常也存在關聯(lián),尿酸可以與高血壓、胰島素抵抗、肥胖、高脂血癥等因素

5、相協(xié)同,促進心血管疾病、糖尿病腎病等并發(fā)癥的發(fā)生。實際上,持續(xù)高尿酸血癥的糖尿病患者顯示出發(fā)生糖尿病并發(fā)癥的高風險,尤其是腎臟的并發(fā)癥。這些研究表明,尿酸升高不能簡單地被視為一個繼發(fā)的現(xiàn)象。而還有學者早先已提出了代謝綜合征、T2DM、動脈粥樣硬化疾病的“共同土壤”學說,尿酸則是這三種心血管代謝紊亂的代表之一,因此,明確尿酸與T2DM的并發(fā)癥的關系很有必要。
　　 而尿酸和T2DM的陽性關聯(lián)至少存在3種可能的機制,首先,代謝綜合征

6、,作為糖尿病的前體,誘導了高水平的氧化應激反應,而出現(xiàn)高尿酸血癥,則會加重氧化應激,雖然尿酸通常有抗氧化效應,但在代謝綜合征的環(huán)境中則是一個強氧化劑,由代謝綜合征和高尿酸血癥誘導的炎癥和氧化應激使這些患者有更高的風險發(fā)展成T2DM；第二,尿酸刺激血管平滑肌細胞增生和誘導內(nèi)皮細胞失功。研究表明,尿酸減少內(nèi)皮細胞NO的生成并且導致內(nèi)皮細胞失功和胰島素抵抗,因此,尿酸誘導了血管炎癥和動脈損傷,反過來又增加了T2DM和動脈粥樣硬化的風險,高尿酸

7、血癥和頸動脈斑塊有關,代謝綜合征能夠解釋尿酸和頸動脈斑塊的大部分關聯(lián),因為矯正代謝綜合征的因素后實際上減少了這種關聯(lián)性,并且尿酸水平和HOMA-胰島素抵抗指數(shù)存在關聯(lián),而矯正了HOMA-胰島素抵抗指數(shù)則進一步減少了尿酸和T2DM的關聯(lián)性。這些研究表明,與代謝綜合征密切相關的胰島素抵抗和炎癥,介導了尿酸與T2DM的發(fā)生風險；第三,尿酸和腎小球壓力增高和腎小管鈉重吸收增加有關,高胰島素水平可增強腎臟的這種反應,在T2DM患者,高尿酸血癥與微

8、量白蛋白尿有關,胰島素抵抗和高尿酸血癥對腎功能的聯(lián)合效應導致葡萄糖的不耐受,高血壓以及糖尿病的風險。
　　 因此,尿酸與代謝綜合征的重要組成部分有關,是T2DM的強有力的獨立危險因素,T2DM患者持續(xù)尿酸升高增加糖尿病并發(fā)癥的危險。本研究基于我國南方地區(qū)T2DM患病人群重要組成部分[年齡40～80歲,SCr水平51～159μmol/L(0.6～1.8 mg/dl)],探討T2DM患者尿酸升高的發(fā)生情況,尿酸升高的危險因素,尿酸與

9、T2DM代謝紊亂及并發(fā)癥的關系,以引起對尿酸在T2DM防控措施上的進一步重視。
　　 方法：
　　 1.研究設計回顧性研究
　　 2.病例入選2007年8月至2010年6月南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院符合入選條件的住院的 T2DM患者159例,T2DM的診斷標準為1999年WHO糖尿病專家委員會提出的診斷標準:糖尿病癥狀加任意時間血漿葡萄糖≥11.1mmol/l,或FPG≥7.0mmol/l,或OGTT2h PG≥11.

10、1mmol/l。需重復一次確認?；疾∪巳簽槟挲g40～80歲,平均(61.5±10.5)歲,病程為0～28年,SCr水平51～159μmol/L(0.6～1.8 mg/dl)的患者。
　　 3.排除標準除外合并糖尿病急性并發(fā)癥及有可引起血尿酸繼發(fā)性升高疾病的患者(白血病、紅細胞增多癥、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺疾病、尿崩癥、惡性腫瘤等)。所有患者入組1個月前未使用利尿劑、別嘌呤醇及其他已知影響尿酸代謝的藥物,血脂為調(diào)脂治療前水平。

11、>　　 4.分組情況:血尿酸正常(NUA組)119例,血尿酸升高(HUA組)40例。
　　 5.HUA的診斷標準為男性血尿酸>420μmol/L,絕經(jīng)前女性為血尿酸>360μmol/L,絕經(jīng)后女性血尿酸>420μmol/L。
　　 6.觀察指標所有患者晚餐后禁食10～14 h,次日清晨空腹抽取靜脈血測定尿酸(尿酸酶法檢測)、膽固醇(TC,3.1～5.7 mmol/L)、血甘油三酯(TG,0.4～1.7mmol/L)、血

12、高密度脂蛋白(HDL,1.04～1.90 mmol/L)、血低密度脂蛋白(LDL,2.00～3.37 mmol/L)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)等；計算體質指數(shù)(BMI)；晨起空腹留尿測定尿微量白蛋白(U-MA,我院能夠檢測到的最低下限為11.2 mg/L,0～30 mg/L)水平。
　　 7.并發(fā)癥的界定(1)冠心病(CHD):有明確心肌梗死病史,明確心絞痛發(fā)作或心電圖

13、ST-T改變者,參照ACC/AHA標準；(2)腦梗死(CI):腦梗死為頭顱CT或MRI掃描有腦梗死灶者；(3)頸動脈粥樣硬化(CA):超聲提示局部隆起,增厚,向管腔內(nèi)突出,頸總動脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)≥1.0 mm；(4)糖尿病腎病(DN):U-MA>30 mg/L,(5)糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR):眼底檢查明確有糖尿病視網(wǎng)膜病變Ⅱ期及以上；(6)高血壓(HT)的的診斷標準1999年WHO/ISH及美國高血壓聯(lián)合委員會制定的標準[收縮壓

14、(SBP)≧140 mmHg(1 mm Hg=0.133kPa)和(或)舒張壓(DBP)≧90mmHg]。
　　 8.統(tǒng)計學處理應用SPSS12.0統(tǒng)計軟件包,計量資料用均數(shù)±標準差表示,組間比較用t檢驗,計數(shù)資料以％表示,采用x2檢驗,采用二分類非條件Logistic回歸,計算各種因素的相對危險比(OR)及95％可信區(qū)間(95％CI),P<0.05表示有統(tǒng)計學意義。
　　 結果：
　　 1.159例患者中HUA

15、患者40例,占25.2％。
　　 2.單因素分析發(fā)現(xiàn)男性、體質指數(shù)(BMI)≧5 kg/m2、高血壓(HT)、血肌酐(SCr)≧110μmol/L、血尿素氮(BUN)≧7.0 mmol/L、尿微量白蛋白(U—MA)≧11.2 mg/L、血甘油三酯(TG)≧1.70 mmol/L、血高密度脂蛋白(HDL)<1.04mmol/L、血低密度脂蛋白(LDL)≧3.37 mmol/L等因素影響HUA的發(fā)生(P<0.05)。
　　

16、3.Logistic回歸分析提示SCr、BMI、TG水平是影響T2DM發(fā)生HUA的獨立危險因素
　　 4.各主要危險因素在T2DM中均有較高的發(fā)生率。
　　 5.T2DM合并HUA患者冠心病、頸動脈粥樣硬化、腦梗死、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率明顯增高(P<0.05)。
　　 結論：
　　 T2DM尿酸升高與多種危險因素有關,各主要危險因素在 T2DM中有較高的發(fā)生率,HUA與T2DM代謝紊亂及并發(fā)