正電型β-環(huán)糊精的合成及其手性分離性能研究.pdf

1、隨著現(xiàn)代分離技術(shù)的發(fā)展，環(huán)糊精化學(xué)在手性分離領(lǐng)域正發(fā)揮著日益增長(zhǎng)的作用。正電型環(huán)糊精其正電中心可以與酸性藥物或氨基酸形成靜電作用，與天然或中性環(huán)糊精相比，正電型環(huán)糊精展現(xiàn)了良好的水溶性及優(yōu)異的手性識(shí)別性能。通過(guò)調(diào)節(jié)取代基的類(lèi)型以及位置，選擇性地化學(xué)修飾，可以獲得結(jié)構(gòu)確定的環(huán)糊精衍生物。本論文的研究?jī)?nèi)容是合成一系列單一異構(gòu)的正電型β-環(huán)糊精（單、雙或全取代），以構(gòu)建靜電作用和氫鍵作用來(lái)增強(qiáng)手性識(shí)別驅(qū)動(dòng)力為理念，在環(huán)糊精的6-位引入單個(gè)或兩

2、個(gè)正電中心、正電側(cè)基引入含氧基團(tuán)構(gòu)建氫鍵作用。以高效毛細(xì)管電泳或高效液相色譜為分析手段，考察了設(shè)計(jì)的正電型環(huán)糊精對(duì)酸性、氨基酸、中性甚至堿性外消旋體的手性拆分能力，通過(guò)優(yōu)化分離條件、結(jié)合分子模擬，揭示了多重驅(qū)動(dòng)力增強(qiáng)手性識(shí)別的機(jī)理。
　　首先，設(shè)計(jì)并合成了八種6-位單取代烷銨基-β-環(huán)糊精氯化物。以6A-(2-羥乙銨基)-β-環(huán)糊精氯化物(HEtAMCD)為手性選擇劑，成功地在毛細(xì)管電泳中對(duì)超過(guò)20多種酸性藥物和丹磺酰氨基酸消旋體

3、實(shí)現(xiàn)了基線(xiàn)分離。對(duì)多數(shù)外消旋體而言，HEtAMCD濃度為10mM、pH6.0的背景電解質(zhì)為最佳分離條件，并且通過(guò)一維和二維(ROESY)核磁共振技術(shù)考察了HEtAMCD與扁桃體酸對(duì)映體絡(luò)合物的作用方式;針對(duì)六種代表性外消旋體的手性分離，在研究的手性拆分劑濃度范圍內(nèi)(1～20mM)，HEtAMCD、6A-(3-羥丙銨基)-β-環(huán)糊精氯化物(HPrAMCD)、6A-(4-羥丁銨基)-β-環(huán)糊精氯化物(HBuAMCD)和6A-(3-甲氧基丙銨

4、基)-β-環(huán)糊精氯化物(MPrAMCD)的手性拆分性能最佳。通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)計(jì)算得到了這四種環(huán)糊精與每種單一對(duì)映體絡(luò)合物的穩(wěn)定絡(luò)合常數(shù)(K)，理論選擇性(αcplx)和理論最佳添加劑濃度(Copt)。其余四種環(huán)糊精由于水溶解性較差，手性拆分能力也有限。對(duì)比發(fā)現(xiàn)三個(gè)碳鏈和單一烷基取代的環(huán)糊精的手性分離能力最為優(yōu)異，甲氧基和羥基在不同的烷基鏈中表現(xiàn)出不同的手性識(shí)別優(yōu)勢(shì)。
　　其次，以蓋布瑞爾反應(yīng)為路徑合成出6-位單取代、咪唑鎓基和銨基兼具

5、的雙正電型環(huán)糊精。合成路線(xiàn)中使用咪唑烷基取代的鄰苯二甲酰亞胺為親核試劑前驅(qū)體，通過(guò)調(diào)節(jié)胺基脫保護(hù)的順序得到兩種不同的親核試劑，分別合成了6A-[3-(銨基烷基)-1-咪唑鎓基]-β-環(huán)糊精氯化物和6A-咪唑基烷銨基-β-環(huán)糊精氯化物兩個(gè)系列的正電型環(huán)糊精。以6A-[3-(4-銨基丁基)-1-咪唑鎓基]-β-環(huán)糊精氯化物為代表，探究了其不同濃度下對(duì)八種丹磺酰氨基酸和七種酸性藥物的手性分離情況。在2.5mM濃度下的所有消旋體即能實(shí)現(xiàn)基線(xiàn)分離

6、，比單一正電荷的咪唑鎓基或銨基環(huán)糊精具有一定的手性分離優(yōu)勢(shì)。
　　再次，創(chuàng)新地采用了點(diǎn)擊反應(yīng)制備出用于毛細(xì)管電泳流動(dòng)相的6-位AC雙取代正電型環(huán)糊精。區(qū)別于傳統(tǒng)的“蓋帽”法制備雙取代環(huán)糊精，采用親核性更強(qiáng)的均三甲基苯磺酰氯對(duì)6A-疊氮基-β-環(huán)糊精進(jìn)行取代，由于空間位阻效應(yīng)得到了6-位AC雙取代的環(huán)糊精前驅(qū)體。緊接著對(duì)均三甲基苯磺酰基進(jìn)行親核取代及對(duì)疊氮基點(diǎn)擊反應(yīng)，可以得到6-位AC雙取代正電型環(huán)糊精。其中，6A-[4-(2-羥乙

7、基)-1，2，3-三唑基]-6C-[3-(3-甲氧基丙基)-1-咪唑鎓基]-β-環(huán)糊精氯化物具有兩個(gè)共軛功能團(tuán)，5mM時(shí)對(duì)丹磺酰氨基酸的展現(xiàn)出優(yōu)異的手性拆分性能。6A-[4-(2-羥乙基)-1，2，3-三唑基]-6C-（3-甲氧基丙銨基）-β-環(huán)糊精氯化物能對(duì)酸性藥物和丹磺酰氨基酸都能實(shí)現(xiàn)很好的分離，與MPrAMCD相比，三唑基的引入在一定程度上能改善環(huán)糊精對(duì)丹磺酰氨基酸的手性識(shí)別能力。
　　最后，以3-氯-4-甲基苯異氰酸酯對(duì)6

8、-位AC雙取代正電型環(huán)糊精進(jìn)行全取代，再通過(guò)點(diǎn)擊反應(yīng)共價(jià)鍵合至炔基化硅膠表面，獲得了用于高效液相色譜的苯甲酰胺功能化環(huán)糊精手性固定相。在純甲醇的流動(dòng)相條件下，可以對(duì)除橙皮素和柚皮素外的7種黃烷酮類(lèi)消旋體實(shí)現(xiàn)手性拆分，其中，對(duì)7-甲氧基黃烷酮的分離度超過(guò)了8.0。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，流動(dòng)相中甲醇與水的比例，可有效調(diào)節(jié)該固定相的手性拆分性能。添加不同pH緩沖液情況下，手性固定相對(duì)其它中性、酸性及堿性藥物，都展現(xiàn)出一定的分離能力。尤其對(duì)酸性藥物，