仿生結晶法制備納米藥物晶體及其形成機制研究.pdf

1、現有的新藥開發(fā)過程中，大量的候選藥物因其體內生物利用度低，而無法得到最終的開發(fā)應用。近年來，已有眾多研究表明將難溶性藥物制成納米晶體的形式可以有效改善其生物利用度，并且納米藥物晶體制備工藝具有安全、快捷、能耗低及給藥途徑多等優(yōu)勢，已成為難溶性藥物給藥系統(tǒng)研究的新熱點，擁有實際生產意義和廣闊的應用前景。本論文立足于運用仿生結晶手段制備納米藥物新劑型，以提高其生物利用度為目的。選取吲哚美辛（INN）作為模型藥物，聚乙烯吡咯烷酮(PVP K3

2、0)和聚乙烯亞胺(PEI600)為高分子輔料;采用反溶劑沉淀法，制備了高純度的“啞鈴”狀和“海膽”狀超結構的吲哚美辛微球，其平均載藥量在60％以上，并通過體外釋藥實驗證實了運用仿生結晶手段制備的藥物晶體相比于原料藥具有更好的溶出特性。同時，本課題利用偏光顯微鏡、掃描電子顯微鏡和拉曼光譜儀等技術對吲哚美辛/聚乙烯吡咯烷酮（INN/PVP）和吲哚美辛/聚乙烯亞胺(INN/PEI)乙醇結晶體系進行了時間分辨追蹤，成功捕捉到吲哚美辛結晶過程中無

3、定型液態(tài)前驅體的形成及其晶化轉變的全過程;并系統(tǒng)的研究了添加劑在藥物小分子非經典結晶過程中的作用，揭示了吲哚美辛結晶生長的多步轉變機制。此外，本文還通過對左旋組氨酸/聚丙烯酸(L-His/PAA)結晶體系進行了細致的時間分辨實驗，發(fā)現了其結晶過程中也存在著液態(tài)前驅體區(qū)域，佐證了溶液相中聚合物誘導的有機物結晶路徑是以液態(tài)前驅體區(qū)域作為異相成核點，通過直接地質量傳遞，最終轉變?yōu)榧{米晶體超結構的過程。這些結果不僅豐富了溶液相中有機物的非經典多