金屬離子力場(chǎng)參數(shù)開發(fā)及其在超分子化學(xué)中的應(yīng)用.pdf

1、金屬和金屬離子在自然界中無處不在，并且擁有龐大的化學(xué)多樣性。由于金屬具有低電負(fù)性，易于電離并且具有高度反應(yīng)活性，使得它們可以參與許多獨(dú)特的反應(yīng)或催化過程。金屬及其離子在化學(xué)、地球化學(xué)、生物化學(xué)以及材料科學(xué)等領(lǐng)域發(fā)揮著極其重要的作用。蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(PDB)中大約三分之一的結(jié)構(gòu)含有金屬離子。在超分子化學(xué)中，各種各樣由金屬離子配位作用而形成的納米超分子是重要的分子容器。然而，在目前的經(jīng)典力學(xué)模擬手段中，金屬離子的參數(shù)化模型仍然存在很多問題，這

2、嚴(yán)重制約了人們對(duì)由蛋白-輔因子主導(dǎo)的生物過程以及金屬配位誘導(dǎo)的超分子化學(xué)的理論研究。本論文結(jié)合數(shù)學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)以及生物信息學(xué)的理論和方法，研究了以下問題:(1)如何用經(jīng)典力場(chǎng)較準(zhǔn)確地描述金屬輔因子與蛋白的相互作用;(2)如何正確描述金屬配位納米膠囊的自組裝以及客體封裝行為。本論文的工作為超分子化學(xué)的理論研究（建模與模擬）提供了新的方法和知識(shí)。論文的主要工作如下:
　　1.Mg2+離子的虛擬原子(CaDA)模型參數(shù)的精煉。我們提出了

3、一個(gè)簡(jiǎn)單可靠的用于精煉CaDA模型范德華作用參數(shù)的算法，并用該算法成功優(yōu)化了前人提出的Mg2+CaDA模型的參數(shù)。在進(jìn)行參數(shù)精煉的時(shí)候，我們首創(chuàng)性地使用了一個(gè)較為精確的質(zhì)子水合自由能來修正Mg2+水合自由能的實(shí)驗(yàn)值。在對(duì)水合自由能的計(jì)算中引入了對(duì)PME方法以及真空-水界面的修正，保證了水合自由能計(jì)算的準(zhǔn)確性。優(yōu)化得到的Mg2+CaDA模型可以較為精確地同時(shí)重復(fù)出實(shí)驗(yàn)上觀測(cè)到的Mg2+的水合配位距離、配位數(shù)以及水合自由能。本工作提出的參數(shù)

4、精煉方法可以應(yīng)用于同一金屬離子模型在不同力場(chǎng)（不同的勢(shì)函數(shù)表達(dá)式與不同的計(jì)算規(guī)則）中的再優(yōu)化，擴(kuò)大金屬離子模型的應(yīng)用范圍。
　　2.二價(jià)六配位金屬陽離子的CaDA模型力場(chǎng)參數(shù)開發(fā)。我們?cè)趨?shù)精煉方法的基礎(chǔ)上提出了一套力場(chǎng)參數(shù)開發(fā)的方法。該方法兼顧考慮了金屬離子的水合自由能、配位距離以及配位數(shù)。通過對(duì)參數(shù)空間的掃描、對(duì)自由能曲面以及配位距離曲面的重構(gòu)及實(shí)驗(yàn)值的投影來完成新參數(shù)的開發(fā)。經(jīng)過該參數(shù)開發(fā)方法所開發(fā)得到的11種二價(jià)六配位金屬

5、離子(Mg2+、V2+、Cr2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、Cd2+、Sn2+以及Hg2+)的CaDA模型，首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)金屬離子的水合自由能、配位距離以及配位數(shù)的準(zhǔn)確重復(fù)，模擬性能得到大幅提高。
　　3.CaDA模型模擬性能的綜合評(píng)價(jià)。我們對(duì)新開發(fā)的CaDA模型在生物超分子體系中的模擬性能進(jìn)行了綜合地評(píng)價(jià)。在預(yù)測(cè)水交換速率常數(shù)的性能方面，所有不以該指標(biāo)為開發(fā)目標(biāo)的模型都預(yù)測(cè)出了不正確的水交換速率常數(shù):CaD

6、A模型會(huì)低估水交換速率常數(shù);而點(diǎn)電荷模型會(huì)高估水交換速率常數(shù)。在雙核金屬-輔因子體系中，本工作開發(fā)的CaDA模型具有較高的模擬性能，可以較為準(zhǔn)確地重復(fù)出相應(yīng)的配位結(jié)構(gòu)，達(dá)到與共價(jià)連接模型類似的程度。重要的是，本模型能得到較為合理的輔因子氫鍵網(wǎng)絡(luò)。但是對(duì)雙核金屬間距以及羧基側(cè)鏈的配位模式重復(fù)得不夠好。在單核金屬-輔因子體系中，所有測(cè)試的模型都能得到比較好的結(jié)果。在金屬替代體系中，本工作開發(fā)的CaDA模型的模擬性能是最好的。但是，受限于模型

7、本身的理論層次，按照六配位開發(fā)的模型無法模擬非六配位的體系?？傮w來看，新開發(fā)的CaDA模型具有更為優(yōu)越的模擬性能，在一定程度上實(shí)現(xiàn)了經(jīng)典力場(chǎng)對(duì)金屬輔因子與蛋白的相互作用的準(zhǔn)確描述。
　　4.金屬配位納米膠囊M2L4的自組裝行為及超分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的研究。我們提出了使用CaDA模型以及隱式溶劑模型偶聯(lián)模擬退火的方法來模擬計(jì)算金屬配位納米膠囊的自組裝。從分子動(dòng)力學(xué)(MD)模擬結(jié)果中我們得出，M2L4納米膠囊的自組裝遵循最小勢(shì)能原理。M2L

8、4納米膠囊的自組裝過程是自發(fā)的，從無序到有序，從勢(shì)能較高到勢(shì)能較低的過程。在自組裝的過程中存在許多中間體及亞穩(wěn)定狀態(tài)。M2L4納米膠囊的自組裝也是一種逐步自組裝的行為。在M2L4納米膠囊自組裝的過程中，會(huì)逐步從M2L2納米環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)镸2L3納米籠，再從M2L3納米籠轉(zhuǎn)變?yōu)镸2L4納米膠囊。M2L4納米膠囊的自組裝進(jìn)程中存在超分子結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)化。局部瞬時(shí)配體濃度升高會(huì)促進(jìn)M2L2納米環(huán)向M2L4納米膠囊轉(zhuǎn)化，而當(dāng)體系中形成了M2L4納米膠囊

9、之后，局部瞬時(shí)金屬離子濃度升高同樣會(huì)促進(jìn)M2L4納米膠囊向M2L2納米環(huán)轉(zhuǎn)化。M2L3納米籠則作為轉(zhuǎn)化的過渡狀態(tài)存在。當(dāng)可用金屬離子的濃度減小到一定程度之后，M2L4納米膠囊和M2L3納米籠很難再轉(zhuǎn)化為M2L2納米環(huán)，最終形成了穩(wěn)定的M2L4納米膠囊。
　　5.金屬配位納米膠囊M2L4的客體封裝行為的研究。我們使用MD模擬的方法對(duì)動(dòng)態(tài)自組裝（超分子結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化）過程中的客體封裝行為進(jìn)行了模擬，并成功重復(fù)出兩種富勒烯分子競(jìng)爭(zhēng)封裝的過程。

10、最終成功預(yù)測(cè)了動(dòng)態(tài)自組裝過程中出現(xiàn)的不同超分子結(jié)構(gòu)對(duì)客體封裝的選擇性，與實(shí)驗(yàn)觀測(cè)的現(xiàn)象完全吻合。我們得到如下結(jié)論:納米膠囊對(duì)富勒烯客體分子封裝的驅(qū)動(dòng)力源自于π-π堆積作用，并且該過程遵循最小勢(shì)能原理。富勒烯的封裝能力和選擇性高度依賴于客體分子的形狀和體積大小，以及組裝體的超分子結(jié)構(gòu)。M2L4和M2L3納米膠囊（納米籠）對(duì)球形且體積小的富勒烯C60具有高選擇性，而M2L2金屬環(huán)則對(duì)橢球形和體積較大的富勒烯C70具有略高的選擇性。在響應(yīng)周圍