N-硬脂酰酪氨酸二鉀鹽減肥活性觀察及其作用機制.pdf

1、肥胖癥作為一種常見的慢性內(nèi)分泌代謝疾病，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，已成為全球性的公共健康難題。肥胖癥不僅能增加高血壓、冠心病、2型糖尿病的發(fā)病率和死亡率，還易引起呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、骨關節(jié)炎以及精神發(fā)面的疾病。因此，研究肥胖病因并開發(fā)出安全有效的減肥藥物，已成為世界關注的研究領域。
　　N-硬脂酰酪氨酸（N-stearoyltyrosine，NST）為內(nèi)源性大麻素類似物，通過抑制脂肪酰胺水解酶（fatty acid amide hydr

2、olase，F(xiàn)AAH）延長多種內(nèi)源性酰胺類遞質的作用時間，從而對抗腦缺氧缺糖（oxygen glucose deprivation，OGD）引起神經(jīng)元損傷。在前期藥動學研究中，我們發(fā)現(xiàn)NST能夠降低KM小鼠體重。為了增加NST的水溶性，改善其成藥性，我們將NST轉化為其二鉀鹽形式，并對其減肥活性展開研究。
　　本文首先優(yōu)化了N-硬脂酰酪氨酸二鉀鹽（N-stearoyltyrosine dipotassium，NST-2K）的活性酯

3、制備及純化方法，從而為減肥活性的整體動物研究提供高產(chǎn)量及高純度的NST-2K。隨后，我們應用小鼠營養(yǎng)性肥胖（diet-induced obese，DIO）模型，對NST-2K的減肥活性進行了研究。C57BL/6小鼠經(jīng)高脂飼料誘導11周后，DIO模型建立成功。DIO小鼠經(jīng)不同劑量NST-2K干預4周后，我們發(fā)現(xiàn)60 mg/kg/day及100 mg/kg/day NST-2K在抑制DIO小鼠體重增長，降低腹腔脂肪質量及脂肪細胞體積的同時，

4、不對動物食欲產(chǎn)生抑制作用。為了進一步觀察NST-2K對糖脂代謝的影響，我們測定了小鼠血漿、肝臟、十二指腸及脂肪組織中與糖脂代謝密切相關的幾個關鍵分子水平，發(fā)現(xiàn)NST-2K能夠緩解高脂飲食引起的肝臟炎癥，抑制十二指腸胰脂肪酶活力，激活脂肪酸β-氧化系統(tǒng)并減少脂肪合成，從而抑制脂類蓄積，減小脂肪細胞體積，改善糖脂代謝。
　　綜上所述，本文應用DIO小鼠模型，證明了NST-2K通過（1）緩解肝臟炎癥；（2）干擾食源性脂肪吸收；（3）促進