長(zhǎng)期環(huán)境鎘暴露人群骨骼健康效應(yīng)及骨代謝機(jī)制研究.pdf

1、鎘的健康效應(yīng)一直是公共衛(wèi)生的研究熱點(diǎn)，迄今已有研究主要集中在職業(yè)暴露或國(guó)外非暴露區(qū)人群，對(duì)鎘致骨代謝損傷機(jī)制研究不多，與腎損傷關(guān)系仍存在不同結(jié)論。
　　本研究通過(guò)對(duì)某環(huán)境高鎘區(qū)流行病學(xué)調(diào)查，了解當(dāng)?shù)鼐用矜k暴露及骨質(zhì)疏松情況，采用基準(zhǔn)劑量法研究骨質(zhì)疏松的尿鎘閾值，采用多元回歸、logistic回歸分析骨質(zhì)疏松與腎損傷的關(guān)系，研究調(diào)查人群骨轉(zhuǎn)換的變化及影響因素，在人群水平探討鎘致骨質(zhì)疏松的機(jī)制。還通過(guò)CdCl2慢性經(jīng)口染毒大鼠模型，探

2、討鎘對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)的影響，同時(shí)觀察腎臟的改變，初步構(gòu)建鎘毒性有害結(jié)局路徑(AOP)框架。
　　本研究納入的1116名40-79歲調(diào)查對(duì)象尿鎘中位數(shù)為3.97μg/g Cr.(0.21-87.31μg/g Cr.)。引起5％和10％人群骨質(zhì)疏松的尿鎘閾值BMD5和BMD10分別為1.14μg/g Cr.和2.73μg/g Cr.;BMD的95％下限BMDL5和BMDL10分別為0.61μg/g Cr.和1.83μg/

3、g Cr.。女性的BMD值低于男性。通過(guò)多元回歸分析，扣除混雜因素后，尿鎘每增加1μg/g Cr.，骨密度T值下降0.03。校正不同腎損傷標(biāo)志物對(duì)結(jié)果不造成明顯影響。低、中、高三個(gè)暴露組骨質(zhì)疏松的OR(95％CI)分別為3.07(1.77，5.33)、4.63(2.68，7.98)和9.15(5.26，15.94)。聯(lián)合作用統(tǒng)計(jì)分析未見(jiàn)腎損傷的修飾效應(yīng)。為排除腎功能的潛在影響，在腎小球?yàn)V過(guò)率正常的調(diào)查人群中進(jìn)行敏感性分析，鎘仍增加骨質(zhì)疏

4、松風(fēng)險(xiǎn)。上述結(jié)果表明鎘的骨骼毒性可能不是繼發(fā)于腎損傷，而是與之同時(shí)發(fā)生的獨(dú)立效應(yīng)。
　　人群骨代謝研究表明，尿鎘是五個(gè)骨代謝指標(biāo)(β-CTX，PINP，BALP，RANKL和OPG)的獨(dú)立相關(guān)因素，其中β-CTX是反映鎘引發(fā)骨質(zhì)疏松良好的生物標(biāo)志物。
　　CdCl2經(jīng)口染毒大鼠38周的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，劑量組腎鎘、尿鎘高于對(duì)照組，機(jī)體鎘負(fù)荷升高。終期體重、臟器重、臟體比與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)動(dòng)物未見(jiàn)骨質(zhì)疏松，

5、但MSCs表達(dá)RANKL升高，OPG下降，成骨誘導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵基因Col1a2、Osterix、Osteopontin、Runx2、Osteocalcin、ALP的表達(dá)均有不同程度的降低。腎損傷標(biāo)志物和尿鈣未見(jiàn)升高，腎臟未見(jiàn)受試物相關(guān)的病理改變，但HO-1，LC3B，p62，Beclin-1蛋白表達(dá)增加。
　　結(jié)論:
　　1.調(diào)查人群BMDL5和BMDL10分別為0.61μg/g Cr.和1.83μg/g Cr.，與引發(fā)腎損傷

6、的臨界值相近。女性的BMD值低于男性。中國(guó)人群對(duì)鎘毒性的耐受程度不比外國(guó)人群高。
　　2.鎘增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，其骨骼毒性效應(yīng)可能不是繼發(fā)于腎損傷，而是與之同時(shí)發(fā)生。骨骼可能與腎臟一樣，均為鎘早期損傷的靶器官。
　　3.人群和動(dòng)物研究表明，鎘的骨骼毒性機(jī)制涉及RANKL/RANK/OPG通路。
　　4.β-CTX是鎘致骨質(zhì)疏松良好的生物標(biāo)志物。
　　5.鎘還可直接影響MSCs成骨誘導(dǎo)過(guò)程，可能是鎘致骨質(zhì)疏松的另一