長期雄激素暴露對大鼠胰島β細胞GSIS功能的影響及機制研究.pdf

1、多囊卵巢綜合癥(PCOS)是一種病因復雜、臨床表現(xiàn)高度異質性的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，以稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥和卵巢多囊性改變?yōu)榛九R床特征。盡管PCOS患者中高達70％存在胰島素抵抗，然而僅有10％左右的患者最終會發(fā)展為2型糖尿病。雖然其中的分子機制尚不明確，但眾多線索顯示，胰島β細胞功能的喪失與PCOS向著2型糖尿病的進展密切相關，且胰島β細胞功能的減低與PCOS體內(nèi)雄激素水平的異常增加存在高度的相關性。然而目前為止，對于胰島

2、β細胞在PCOS發(fā)生發(fā)展過程中功能的改變及其扮演的角色還知之甚少且存在爭議。在既往研究的基礎上，本課題組采用幼年期皮下包埋雄激素緩釋管進行長期雄激素暴露的方法建立了卵巢多囊樣病變及葡萄糖耐量受損顯著的PCOS大鼠模型，基于此PCOS模型，我們的研究首次發(fā)現(xiàn)，PCOS大鼠的胰島β細胞其GSIS功能明顯受損，主要表現(xiàn)為高糖刺激下的胰島素一相分泌和二相分泌水平下降;線粒體功能顯著受損，表現(xiàn)為高糖狀態(tài)下耗氧量下降、ATP合成降低;線粒體生物合成

3、障礙，表現(xiàn)為細胞內(nèi)線粒體數(shù)量的減少、與線粒體生物合成相關的基因表達的下降。上述研究結果顯示，PCOS發(fā)生過程中胰島β細胞存在顯著的功能損傷，且雄激素的長期暴露可能參與其中。高雄激素血癥作為PCOS最典型的臨床表現(xiàn)之一常常與高胰島素血癥伴隨出現(xiàn)，且既往的研究已經(jīng)證實高雄激素血癥和胰島素抵抗的發(fā)生密切相關。更加值得注意的是，有研究顯示PCOS患者胰島β細胞功能損傷的發(fā)生與血中雄激素水平的異常升高存在著高度的相關性。種種跡象提示，雌性個體中過

4、量的雄激素暴露很可能直接參與了胰島β細胞的功能損傷，然而目前為止尚無充分的證據(jù)證明上述假設。
　　本研究選擇正常雌性大鼠的原代胰島作為研究對象，在體外實驗中進一步探討了雄激素長期暴露于胰島β細胞對其GSIS功能的影響及其分子機制。研究結果顯示，正常大鼠的原代胰島經(jīng)雄激素（睪酮或雙清睪酮）長期暴露后(72 h)胰島β細胞的胰島素合成無明顯改變;然而其GSIS功能則呈現(xiàn)劑量依賴性的降低，且主要表現(xiàn)為高糖刺激下胰島素分泌水平的下降;通過

5、RNA干擾技術或應用雄激素受體拮抗劑flutamide預處理將雄激素受體通路阻斷后，雄激素造成的GSIS功能損傷則被顯著逆轉。不僅如此，我們的研究還發(fā)現(xiàn)雄激素能夠受體依賴性的造成線粒體功能及其生物合成的損傷，具體表現(xiàn)為與PCOS大鼠胰島類似的ATP合成降低、耗氧率下降、線粒體數(shù)量減低及參與線粒體合成的基因表達的下降。綜上所述，本研究從PCOS動物模型水平上證實了胰島β細胞的GSIS功能障礙及線粒體功能損傷，并且發(fā)現(xiàn)長期的雄激素暴露可能是