去鐵胺對老齡大鼠術(shù)后認(rèn)知功能及海馬鐵蛋白、自噬蛋白的影響.pdf

1、術(shù)后認(rèn)知功能障礙(Post Operative Cognitive Dysfunction，POCD)報(bào)道至今已有60余年，是指患者麻醉手術(shù)后數(shù)天、數(shù)周出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為焦慮、精神錯(cuò)亂、人格、技巧改變及學(xué)習(xí)記憶受損等。POCD增加死亡率，加重家庭及社會負(fù)擔(dān)，額外消耗醫(yī)療資源，嚴(yán)重影響老年患者術(shù)后康復(fù)及生活質(zhì)量。高齡、腦需氧量增加、大腦微血栓或缺血、低血壓或灌注不足、麻醉藥毒性、麻醉藥殘留、手術(shù)創(chuàng)傷、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、

2、環(huán)境因素等可能與POCD發(fā)病相關(guān)，但目前唯一確定的是POCD發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)。迄今為止， POCD尚無有效的治療措施，其發(fā)病機(jī)制也不清楚，因此，早期干預(yù)及尋找有效防治措施顯得尤其重要。
　　POCD是麻醉學(xué)研究熱點(diǎn)之一，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來的研究表明中樞炎癥因子如白細(xì)胞介素6(interleukin6，IL-6)、腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor, TNF-a)等可損傷神經(jīng)元從而導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)受損，因

3、此中樞炎癥反應(yīng)可能是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。與神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer disease， AD)、帕金森病(Parkinson's disease，PD)等相比較，POCD患者也有類似的病理特征如炎癥因子損傷、氧化應(yīng)激損傷、增齡性鐵沉積損傷等。研究認(rèn)為腦內(nèi)鐵代謝異常是神經(jīng)退行性疾病中神經(jīng)元死亡的初始原因之一。隨著年齡的增長腦鐵含量增加，而老化可激活神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞—小膠質(zhì)細(xì)胞(Microglia，MG)并產(chǎn)生炎癥因子

4、、釋放鐵蛋白等不利條件，當(dāng)患者接受麻醉手術(shù)等刺激時(shí)大腦組織的炎癥因子及鐵蛋白含量增加，從而導(dǎo)致老年患者發(fā)生神經(jīng)炎癥反應(yīng)及腦鐵超載，鐵離子異常分布。鐵是中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常發(fā)育及功能正常的必需金屬元素，但游離鐵過多對機(jī)體是有害的，達(dá)到鐵的有害和有利之間的平衡是神經(jīng)元存活的重要條件。鐵增加已在正常老年鼠及人類報(bào)道，同時(shí)，有越來越多的證據(jù)表明，腦內(nèi)鐵超載可導(dǎo)致一系列的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。麻醉手術(shù)時(shí)可擾亂鐵在腦內(nèi)的正常分布。
　　研究表明神經(jīng)退

5、行性疾病認(rèn)知功能降低與鐵離子增加有關(guān)。鐵離子螯合劑甲磺酸去鐵胺(Deferoxamine，DFO)已成功應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的動物模型的建立，DFO可能成為預(yù)防此類疾病的研究及發(fā)展方向之一，且具有良好的臨床應(yīng)用前景。但DFO是否有效、作用機(jī)制是什么還不明確。我們研究組前期實(shí)驗(yàn)已證實(shí)大鼠海馬組織中存在增齡性鐵沉積。本研究擬通過在體實(shí)驗(yàn)探索去鐵胺對老齡大鼠認(rèn)知功能及海馬部位鐵蛋白及自噬體蛋白的影響，以期得到一個(gè)早期防治及干預(yù)POCD的新思路

6、。
　　目的:1)探索甲磺酸去鐵胺對剖腹探查術(shù)后Sprague-Dawley(SD)老齡大鼠認(rèn)知功能改變情況
　　2)探索甲磺酸去鐵胺對剖腹探查術(shù)后Sprague-Dawley(SD)老齡大鼠海馬部位鐵蛋白重鏈及輕鏈的改變情況
　　3)探索甲磺酸去鐵胺對剖腹探查術(shù)后Sprague-Dawley(SD)老齡大鼠海馬部位自噬體蛋白Beclin1的影響
　　方法:清潔級健康雄性SD大鼠84只，18月齡，體重500～60

7、0 g，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為4組(n=21):生理鹽水+手術(shù)組(NS組)、去鐵胺(50mg/kg)+手術(shù)組(D50組)、去鐵胺(100mg/kg)+手術(shù)組(D100組)和去鐵胺(150mg/kg)+手術(shù)組(D150組)。D50組、D100組、D150組在實(shí)驗(yàn)過程中分別按50mg/kg、100mg/kg、150mg/kg劑量腹腔注射甲磺酸去鐵胺，1次/d，連續(xù)14d。NS組以等量生理鹽水替代。各組大鼠在第7天給藥后2h行剖腹探查術(shù)。于術(shù)前

8、1d(T0)、術(shù)后1d(T1)、3d(T3)、7d(T7)采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)測定逃避潛伏期(EL)和游泳總路程(TSD)評價(jià)學(xué)習(xí)記憶功能;于術(shù)后1d，3d，7d采用Westernblotting檢測自噬效應(yīng)蛋白Beclin1，H鐵蛋白-FerritinH和L鐵蛋白-Ferritin L表達(dá)。
　　結(jié)果:與NS組相比，D50組、D100組和D150組的EL和TSD均分別下降(P＜0.05），海馬Beclin1蛋白表達(dá)升高(P