不同鏈長脂肪酸修飾對康普瑞汀前藥脂質(zhì)體體內(nèi)外性質(zhì)的影響.pdf

1、藥物的釋放對其療效的提高以及毒副作用的降低具有很大影響，特別是母藥從前藥中的釋放或者轉(zhuǎn)化對其活性藥物的藥效發(fā)揮有著至關(guān)重要的作用。本研究選擇新型抗腫瘤藥物康普瑞汀(Combretastatin A4，CA4)作為模型藥物，通過將其制成一系列前藥，來研究前藥的釋放或轉(zhuǎn)化速率對其活性藥物體內(nèi)外性質(zhì)的影響，從而為篩選出可以提高康普瑞汀抗腫瘤活性的前藥制劑打下基礎(chǔ)。
　　本文研究內(nèi)容分為五個部分:(1)康普瑞汀脂肪酸酯的合成與處方前研究，

2、包括康普瑞汀不同鏈長脂肪酸酯化合物的合成，采用不同方法對合成的化合物進行結(jié)構(gòu)鑒定以及處方前研究;(2)康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體的制備與表征，包括康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體處方優(yōu)化以及脂質(zhì)體的釋放;(3)康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體體外性質(zhì)研究，包括血漿中穩(wěn)定性和體外細胞毒性考查;(4)康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體體內(nèi)藥代動力學(xué)特征和組織分布研究;(5)康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體體內(nèi)藥效學(xué)研究和安全性評價。
　　第一部分，通過脂肪酰氯與康普瑞汀直接進行一

3、步酯化反應(yīng)生成康普瑞汀脂肪酸酯。通過低分辨質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜和核磁共振碳譜對合成的化合物進行結(jié)構(gòu)鑒定，說明康普瑞汀脂肪酸酯成功合成。并且對康普瑞汀脂肪酸酯進行處方前研究。
　　第二部分，采用薄膜分散法制備康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體，即康普瑞汀己酸酯脂質(zhì)體（CA4-6-L）、康普瑞汀癸酸酯脂質(zhì)體（CA4-10-L）、康普瑞汀肉豆蔻酸酯脂質(zhì)體(CA4-14-L)、康普瑞汀棕櫚酸酯脂質(zhì)體（CA4-16-L）、康普瑞汀硬酯酸酯脂質(zhì)

4、體(CA4-6-L)。通過單因素實驗考察不同DSPE-PEG2000、不同藥脂比和不同磷脂與膽固醇之比對康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體粒徑、PDI、Zeta電位和包封率的影響，并篩選出最終處方為:DSPE-PEG2000用量為0.2％，磷脂與藥物之比為9∶1，磷脂與膽固醇之比為9∶1。通過反向透析法考察康普瑞汀脂質(zhì)體在體外的釋放行為，結(jié)果表明隨著修飾CA4的脂肪鏈的增長，前藥在體外釋放越緩慢。
　　第三部分，首先考察康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體

5、在大鼠血漿中的穩(wěn)定性，即前藥轉(zhuǎn)化為母藥的速度，研究表明，在體外釋放越慢的康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體在血漿中轉(zhuǎn)化為母藥的速度也越慢。其次通過CCK8法，對康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體體外細胞毒性進行考察，細胞毒性結(jié)果為CA4-6-L＞ CA4-10-L＞ CA4-14-L＞ CA4-16-L＞ CA4-18-L，即在體外釋放越慢，在血漿中轉(zhuǎn)化為母藥越慢，其體外細胞毒性越小。
　　第四部分，采用HPLC分析CA4-6-L、CA4-10-L、CA

6、4-18-L和CA4P大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)活性藥物釋放慢的CA4-18-L能夠延緩活性藥物CA4的清除，而在體外釋放較快的康普瑞汀脂肪酸酯脂質(zhì)體在體內(nèi)則極易被清除。與其他給藥組相比，CA4-18-L能夠極大的增加CA4的T1/2和AUC，T1/2是其他組的2-4倍，AUC約是其他組的9倍。建立荷S180昆明小鼠模型，評價CA4-10-L、CA4-18-L和CA4P在體內(nèi)的分布情況，表明CA4-18-L可以增加CA4腫瘤部位的藥物

7、濃度。
　　第五部分，首先對CA4P溶液、CA4-10-L和CA4-18-L在荷瘤昆明小鼠體內(nèi)抗腫瘤活性進行研究，結(jié)果顯示在相同劑量下CA4P溶液、CA4-10-L和CA4-18-L的抑瘤率分別為57.87％，43.06％和94.44％，進一步證明藥物的釋放、以及母藥從前藥中的釋放對藥物的體內(nèi)性質(zhì)有顯著影響，釋放慢的藥物，體內(nèi)滯留時間長，體內(nèi)藥效好。其次也發(fā)現(xiàn)CA4-18-L的體內(nèi)藥效顯著好于正處于臨床研究的CA4P。另外考察了C