B族維生素對腦卒中預(yù)防效果的系統(tǒng)評價(jià).pdf

1、背景與目的：
　　腦卒中(Stroke)又稱腦血管意外或中風(fēng)，是指以腦血流循環(huán)障礙和腦組織功能或結(jié)構(gòu)損害為表現(xiàn)的急性腦血管疾病，主要由血管因素引起。腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率和高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。腦卒中主要包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，缺血性腦卒中主要包括大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性腦栓塞、小動(dòng)脈閉塞型和其他原因所致的缺血性腦卒中，約占腦卒中總發(fā)病的80％；出血性腦卒中包括顱內(nèi)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血等，約占

2、腦卒中總發(fā)病的20%。腦卒中已經(jīng)成為全球第2大致死原因，也是引起人類致殘的首要因素，其不良的預(yù)后給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
　　H型高血壓是腦卒中發(fā)生的高危因素，即原發(fā)性高血壓基礎(chǔ)上伴有高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸可以促進(jìn)內(nèi)皮的損傷和血栓的形成，是誘發(fā)腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。B族維生素已廣泛用于降低血漿中同型半胱氨酸水平的臨床藥物治療，主要包括維生素B2、維生素B6、維生素B12、葉酸、泛酸以及煙酸等，對預(yù)防心腦血管疾病

3、的發(fā)生起著重要作用。然而，臨床多見B族維生素與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用，這將影響對不同的B族維生素及其組合與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的評價(jià)，并且在已有的關(guān)于B族維生素與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的文獻(xiàn)中，不同的B族維生素單獨(dú)或聯(lián)合使用以及不同的劑量組合對腦卒中預(yù)防的效果不盡相同，需要進(jìn)行評價(jià)。因此，本研究擬采用傳統(tǒng)Meta分析探討單純采用B族維生素的補(bǔ)充與腦卒中及其亞型發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系；進(jìn)一步采用網(wǎng)狀Meta分析評估不同的B族維生素及其組合以及不同劑量的B族

4、維生素及其組合的干預(yù)效果，并分別對不同的B族維生素及其組合以及不同劑量的B族維生素及其組合的預(yù)防效果進(jìn)行排序，為腦卒中的有效預(yù)防途徑提供科學(xué)依據(jù)。
　　對象與方法：
　　檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫截止至2015年12月20日國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于B族維生素及其組合與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的臨床隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)。最終納入17篇文獻(xiàn)，包括14個(gè)雙臂研究和3個(gè)四臂研究，共86393例研究對象。對于傳統(tǒng)Meta分析，采用DerSimonian

5、-Laird法校正的隨機(jī)效應(yīng)模型(Random effect model)與 Mantel-Haenzel法擬合的固定效應(yīng)模型(Fixed effect model)或方差倒置法進(jìn)行數(shù)據(jù)的合并分析，計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量RR，并按α=0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)計(jì)算相應(yīng)的95%置信區(qū)間。采用Begg秩相關(guān)法判斷Meta分析中是否存在發(fā)表偏倚。采用逐一剔除研究文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析。
　　此外，基于貝葉斯原理，采用網(wǎng)狀Meta分析中隨機(jī)效應(yīng)模型探討

6、不同的B族維生素及其組合與腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，從而評估不同干預(yù)措施相互比較的“效果”。通過馬爾可夫鏈蒙特卡羅方法來評估每一種干預(yù)措施效果。借助WinBUGS軟件進(jìn)行模型擬合優(yōu)度的評價(jià)，網(wǎng)狀Meta分析所研究結(jié)果參數(shù)的后驗(yàn)分布以相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其相對應(yīng)的可信區(qū)間（95%credible intervals，95%CrIs）來表示。采用Endnote和Microsoft Excel2003軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。

7、采用Stata SE12.0軟件，R3.0.1，WinBUGS1.4.3進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果：
　　1、傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果顯示，B族維生素的補(bǔ)充能夠有效降低總體腦卒中與腦出血的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，合并的相對危險(xiǎn)度（RR）值在固定效應(yīng)模型中分別是0.92(95%CI，0.87–0.98)與0.74(95%CI，0.59–0.94），在隨機(jī)效應(yīng)模型中分別是0.90(95%CI，0.84–0.98)與0.74(95%CI，0.58

8、–0.94)。在所有直接比較的干預(yù)措施中，葉酸、維生素B6與維生素B12組合組對腦卒中預(yù)防效果優(yōu)于葉酸與維生素B12組合組和安慰劑組，合并的RR值分別是0.69(95%CI，0.51–0.94)與0.86(95%CI，0.80–0.97)；葉酸、維生素B6與維生素B12組合組對腦出血預(yù)防效果明顯優(yōu)于安慰劑組，合并的RR值是0.74(95%CI，0.59–0.94)。異質(zhì)性分析顯示分析無顯著異質(zhì)性存在。Begg秩相關(guān)法分析顯示不存在發(fā)表偏

9、倚。
　　2、網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，葉酸與維生素B6組合組預(yù)防腦卒中效果優(yōu)于葉酸與維生素B12組合組，RR值是0.56(95%CI，0.29–1.00)。葉酸、維生素B6與維生素B12組合組預(yù)防腦卒中效果優(yōu)于安慰劑組以及葉酸與維生素B12組合組（RR葉酸、維生素B6與維生素B12組合 vs安慰劑=0.82，95%CI，0.72–0.92；RR葉酸與維生素B12組合 vs葉酸、維生素B6與維生素B12組合=1.32，95%CI，

10、1.09–1.59)。根據(jù)不同干預(yù)措施對腦卒中預(yù)防效果由優(yōu)到劣進(jìn)行排序，結(jié)果為葉酸與維生素B6組合>葉酸>葉酸、維生素B6與維生素B12組合>維生素B6與維生素B12組合>煙酸>維生素B6>安慰劑>葉酸與維生素B12組合。
　　3、劑量研究結(jié)果顯示，大部分不同劑量的 B族維生素及其組合能夠降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；葉酸15mg預(yù)防腦卒中的效果明顯優(yōu)于葉酸1mg；根據(jù)不同干預(yù)措施對腦卒中預(yù)防效果由優(yōu)到劣進(jìn)行排序，結(jié)果顯示：葉酸15mg>

11、葉酸0.56mg與維生素B63mg組合>維生素B640mg>維生素B62mg與維生素B121.4mg組合>葉酸1mg、維生素B6≥40mg與維生素 B12≤1mg組合>煙酸≥3mg>葉酸0.8mg與維生素 B120.4mg組合>葉酸≥2mg、維生素B610–30mg與維生素B12≤1mg組合>葉酸≥2mg、維生素B6≥40mg與維生素B12≤1mg組合>葉酸1mg、維生素B610mg與維生素B12400mg組合>葉酸40mg、維生素B6

12、100mg與維生素B122mg組合>葉酸5mg、維生素B650mg與維生素B121mg組合>葉酸2mg與維生素B121mg組合>安慰劑>葉酸1mg。
　　結(jié)論：
　　1.合理高劑量的葉酸單獨(dú)使用或葉酸與維生素B6的聯(lián)合使用能夠有效預(yù)防腦卒中的發(fā)生，維生素B12的預(yù)防效果尚需進(jìn)一步研究；
　　2. B族維生素的補(bǔ)充能夠有效降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，不同的B族維生素單獨(dú)或聯(lián)合使用以及不同的劑量組合對腦卒中的預(yù)防效果不同；