基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的藥物副作用分子機(jī)理分析研究.pdf

1、藥物副作用是病人在治療的過(guò)程中按照正常的藥物劑量進(jìn)行診斷、預(yù)防、治療某種疾病所出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)，一般會(huì)引起患者的不適和痛苦。美國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于藥物副作用的研究表明嚴(yán)重的藥物副作用是引起人類死亡的第四大原因，每年會(huì)引起1，000，000人死亡。因此，藥物副作用逐漸成為公共健康的主要問(wèn)題，其不僅是藥物研發(fā)失敗的主要原因，同時(shí)也是新藥研究與投產(chǎn)的主要阻力。
　　目前，對(duì)于藥物副作用的研究主要集中在如下三個(gè)方面:一、利用藥物所作用的

2、靶點(diǎn)來(lái)預(yù)測(cè)藥物副作用;二、基于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)藥物副作用;三、利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)從文獻(xiàn)庫(kù)中挖掘藥物和副作用的關(guān)系來(lái)豐富和完善現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫(kù)。然而，已有藥物副作用的研究?jī)H僅考慮藥物自身特性，并未探究疾病、基因、癥狀與藥物副作用之間的關(guān)系。為此，本文主要研究?jī)?nèi)容有以下三點(diǎn)。
　　首先，整合來(lái)自不同數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)，形成副作用與疾病、基因、癥狀等關(guān)系數(shù)據(jù)，建立基于基因的疾病網(wǎng)絡(luò)，基于副作用的疾病網(wǎng)絡(luò)，基于癥狀的疾病網(wǎng)絡(luò)等。為了探索副作用和疾

3、病之間的關(guān)系，采用BGLL和BigCLAM(Cluster Affiliation Model for Big Networks，簡(jiǎn)稱BigCLAM)兩種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)劃分算法對(duì)基于副作用的疾病網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行社團(tuán)劃分。兩種社團(tuán)劃分算法所得結(jié)果均具有較高的模塊度，且所得模塊具有高度的一致性，由此表明疾病和副作用之間存在相關(guān)關(guān)系。
　　其次，從富集分析和基因一致性分析兩方面驗(yàn)證疾病和副作用之間的關(guān)系。通過(guò)對(duì)高相似度的疾病網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)社團(tuán)分析，

4、得到441個(gè)模塊，采用富集分析方法對(duì)疾病模塊和疾病分類進(jìn)行分析，實(shí)驗(yàn)表明同一模塊中的疾病富集到同一疾病類別?；蛞恢滦苑治鍪抢没蚣膊【W(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)和副作用疾病網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)，計(jì)算兩個(gè)網(wǎng)絡(luò)在實(shí)驗(yàn)條件和隨機(jī)條件下的重疊特性。結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)條件下網(wǎng)絡(luò)的重疊特性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于隨機(jī)條件，由此驗(yàn)證了疾病與副作用之間的關(guān)系。之后采用支持向量機(jī)和簡(jiǎn)單邏輯回歸分類方法，以副作用為特征對(duì)疾病分類（文中以C01類疾病為例）。不同分類方法均可得到較高的精準(zhǔn)率、召回率和AUC(

5、Area Under roc Curve，簡(jiǎn)稱AUC)，結(jié)果表明部分副作用可能是疾病本身的屬性。
　　最后，從副作用的類別出發(fā)得到副作用主要屬于T047疾病類別和T184癥狀類別。對(duì)于T047副作用的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦?，如度分布進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)同一節(jié)點(diǎn)所關(guān)聯(lián)的疾病多數(shù)屬于同一類別，結(jié)果表明藥物治療一類疾病中的一種疾病同時(shí)會(huì)引起該類疾病中的其它疾病。通過(guò)對(duì)T184副作用基因網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建和基因功能的分析，結(jié)果表明同一模塊中的基因具有相同的功能