C-型鈉尿肽對膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃運動作用的影響及其離子通道機制.pdf

1、鈉尿肽(natriureticpeptides，NPs)是體內(nèi)具有生物活性的多聚肽類家族，以激素或神經(jīng)遞質(zhì)形式發(fā)揮生理作用。到目前為止鈉尿肽家族已有很多成員，ANP(atrialnatriureticpeptide)、BNP(brainnatriureticpeptide)、CNP(C-typenatriureticpeptide)、DNP(dendroaspisnatriureticpeptide)、MNP(micrurusnatri

2、ureticpeptide)和VNP(ventricularnatriureticpeptide)。它們分布于全身許多部位，主要生理功能是利尿、利鈉、舒張血管、降低血壓和調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡。Vuolteenaho等首次在大鼠的胃和小腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)了ANP的免疫反應(yīng)物質(zhì)，為研究NPs與胃腸道功能之間的關(guān)系拉開了序幕。 NPs對胃腸道活動的調(diào)節(jié)是通過影響細(xì)胞內(nèi)cGMP信息轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)實現(xiàn)的。具有生物活性的環(huán)核苷酸廣泛存在于多種組織細(xì)胞中，其中c

3、GMP是最為重要的一種，cGMP在許多種組織特別是平滑肌中起著重要的調(diào)節(jié)作用，目前認(rèn)為，cGMP是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸平滑肌運動中一種重要的第二信使。以往的研究結(jié)果表明，在胃腸道內(nèi)主要存在兩種cGMP生成系統(tǒng)，一種是NO通過激活胞內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(solubleguanylatecyclase,sGC)使胞內(nèi)環(huán)一磷酸鳥苷酸(cyclicguanosinemonophosphate,cGMP)增多，即NO-sGC-cGMP系統(tǒng)。另一種是N

4、Ps通過激活膜結(jié)合型或顆粒型鳥苷酸環(huán)化酶(membrane-boundguanylatecyclase,mGC,或particulateguanylatecyclase,pGC)生成cGMP，即NPs-pGC-cGMP系統(tǒng)，這兩種cGMP生成系統(tǒng)都可能通過cGMP引起各種平滑肌的舒張。我們實驗室以往的研究結(jié)果表明，NPs受體分布在胃平滑肌各層，而分布密度從胃底到胃竇逐步增加。CNP對胃平滑肌運動的作用有以下特點：對大鼠、豚鼠和人的胃竇環(huán)

5、行肌和縱行肌的自發(fā)性收縮活動均有明顯的抑制作用，而這種抑制效應(yīng)在不同種系和胃的不同部位有明顯的差異；CNP抑制胃平滑肌自發(fā)性收縮活動與細(xì)胞內(nèi)cGMP生成增加有關(guān)。值得注意的是，CNP對豚鼠胃體環(huán)行肌和縱行肌的自發(fā)性收縮，先有短暫抑制后出現(xiàn)增強反應(yīng)，而對大鼠胃底和胃竇環(huán)行肌和縱行肌自發(fā)性收縮，先有短暫的抑制后很快恢復(fù)到給藥前水平；用阿托品預(yù)處理后CNP對豚鼠胃體環(huán)行肌和縱行肌這種增強反應(yīng)被阻斷，而CNP對大鼠胃體環(huán)行肌和縱性肌的抑制時間明

6、顯延長。以上的研究結(jié)果提示，NPs-pGC-cGMP系統(tǒng)調(diào)節(jié)胃腸運動過程與膽堿能系統(tǒng)之間有內(nèi)在關(guān)系。 基于以上的研究背景，本工作采用藥理學(xué)、電生理學(xué)等方法初步探討了在胃平滑肌運動調(diào)節(jié)中NPs系統(tǒng)與膽堿能系統(tǒng)之間的相互關(guān)系及其離子通道機制。 實驗結(jié)果；1、CNP對豚鼠胃底、胃體、胃竇平滑肌自發(fā)性收縮都有明顯的抑制作用，其抑制強弱順序是胃底＞胃竇＞胃體。 2、CNP對豚鼠胃體平滑肌自發(fā)性收縮的作用是先抑制后興奮

7、，這種反彈性收縮(reboundcontraction)現(xiàn)象可以被膽堿能M受體阻斷劑阿托品阻斷。 3、膽堿能M受體激動劑卡巴膽堿(carbachol，Cch)引起胃平滑肌自發(fā)性收縮明顯增強，CNP明顯抑制Cch誘發(fā)的胃平滑肌興奮作用，而不出現(xiàn)反彈性收縮現(xiàn)象。 4、CNP可以使平滑肌細(xì)胞膜電位明顯超極化，同時明顯抑制Cch引起胃平滑肌細(xì)胞膜電位去極化作用。 6、CNP可劑量依賴地抑制Cch引導(dǎo)的毒蕈堿電流，也

8、明顯抑制G-蛋白激動劑GTPγS引導(dǎo)的毒蕈堿電流。 7、鳥苷酸環(huán)化酶抑制劑LY83583明顯減弱CNP對毒蕈堿電流的抑制作用，而cGMP敏感的磷酸酯酶抑制劑Zaparinast明顯增強CNP對毒蕈堿電流的抑制作用。 結(jié)論：1.CNP對不同部位胃平滑肌收縮活動均有明顯的抑制作用，提示在胃腸道和NO-sGC-cGMP系統(tǒng)一樣NPs-pGC-cGMP系統(tǒng)也是抑制性調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一。 2.在組織或整體水平CNP一方面抑