多層共擠聚乙烯輸液袋中可提取物和溶出物的安全性研究.pdf

1、在藥物的生產(chǎn)、運輸、貯存以及使用期間，藥物與塑料包裝材料相互接觸，此時藥包材中的小分子物質(zhì)可能遷移進(jìn)入藥品之中，或與藥物作用，影響藥效，甚至產(chǎn)生毒副作用，因此近幾年藥包材的安全性研究得到廣泛關(guān)注。但是，由于藥包材基質(zhì)的多樣性和配方的復(fù)雜性，為其安全性研究帶來了極大的挑戰(zhàn)。本論文依照國內(nèi)外法規(guī)及多層復(fù)合聚乙烯輸液袋的應(yīng)用情況，選擇酸性緩沖液、堿性緩沖液、異丙醇有機(jī)溶劑，考察了多層共擠聚乙烯輸液袋在這些儲存環(huán)境中可能產(chǎn)生的可提取物，并考察了

2、實際應(yīng)用條件下溶出物的遷移情況，采用超高效液相色譜串聯(lián)四極桿飛行時間質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（UHPLC-Q-TOF）對可提取物和溶出物進(jìn)行分析。并對這些遷移物進(jìn)行了毒性評價，探討其毒性。主要研究成果如下:
　　1、采用UHPLC-Q-TOF對盛裝酸性緩沖液、堿性緩沖液的多層共擠聚乙烯輸液袋中的可提取物進(jìn)行了分析，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)，準(zhǔn)確確證輸液袋中遷移出來的可提取物，分析了不同儲存時間下可提取物的遷移量，并利用毒理學(xué)軟件對可提取物進(jìn)行毒性評價。實驗

3、結(jié)果表明盛裝堿性緩沖液的輸液袋所產(chǎn)生的可提取物總量多于盛裝在酸性緩沖液的輸液袋，但兩種儲存環(huán)境下所得的可提取物的種類相似。
　　2、在前期的可提取物研究中發(fā)現(xiàn)用藥包材盛裝95％乙醇溶液時會產(chǎn)生大量硅氧烷，因此為制造更加惡劣儲存環(huán)境，本章采用多層共擠聚乙烯輸液袋盛裝非極性更大的異丙醇，考察盛裝非極性液體后多層共擠聚乙烯輸液袋中的可提取物的遷移行為。采用UHPLC-Q-TOF對用多層共擠聚乙烯輸液袋盛裝的異丙醇進(jìn)行檢測，通過統(tǒng)計學(xué)分析

4、確證遷移出來的可提取物，并分析了不同儲存時間下可提取物的遷移量，最后利用毒理學(xué)軟件對可提取物進(jìn)行毒性評價。在可提取物鑒定結(jié)果中發(fā)現(xiàn)存在有大量的硅氧烷，為溯源硅氧烷來源，將輸液袋上的硅膠管剪下單獨使用超聲波輔助萃取，研究其可提取物。實驗結(jié)果表明該輸液袋中產(chǎn)生的大量硅氧烷來自輸液袋中的硅膠管。
　　3、在實際生產(chǎn)中，藥企使用含有2％的苯甲醇和0.1mol/L的醋酸鈉(pH=5)的溶液把抗體蛋白從制備色譜柱上洗脫下來。為節(jié)省生產(chǎn)成本需要

5、循環(huán)利用這些溶液，在生產(chǎn)過程中把該溶液貯存于多層共擠聚乙烯輸液袋中備用。本章通過模擬該溶液，并將苯甲醇含量由2％增大至4％以造成更加惡劣的儲存環(huán)境，考察多層共擠聚乙烯輸液袋在該儲存條件下產(chǎn)生的溶出物。采用UHPLC-Q-TOF對溶出物進(jìn)行分析，通過統(tǒng)計學(xué)分析確證遷移出來的溶出物，并分析了不同儲存時間下可提取物的遷移量，最后利用毒理學(xué)軟件對溶出物進(jìn)行毒性評價。實驗結(jié)果表明儲存周期為90天的樣品中溶出物總含量為589.78μg/L，所有的溶