急性ST段抬高心肌梗死介入治療中心肌再灌注損傷的危險(xiǎn)因素分析及山莨菪堿和地爾硫卓的保護(hù)效應(yīng).pdf

1、急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者急診或擇期行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronaryinterventions，PCI)過程中，心外膜血管獲得血液的再灌注以后，受損心肌的功能不但未得到恢復(fù)，反而損傷加重，甚至出現(xiàn)梗死面積擴(kuò)大等不可逆的心肌再灌注損傷。其機(jī)制主要與血管內(nèi)皮功能障礙、鈣超載、氧自由基生成、細(xì)胞凋亡以及炎癥反

2、應(yīng)有關(guān)。冠脈無復(fù)流或慢血流現(xiàn)象及再灌注心律失常為心肌再灌注損傷的常見臨床表現(xiàn)。盡管再血管化策略不斷改進(jìn)，發(fā)生再灌注損傷仍會(huì)帶來不良的預(yù)后。如何快速、準(zhǔn)確地預(yù)測無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，如何及時(shí)地識(shí)別無復(fù)流高?；颊?，對高?；颊咛崆案深A(yù)能否預(yù)防無復(fù)流的發(fā)生，并降低與之相關(guān)的再灌注心律失常的發(fā)生率，這些問題都尚需進(jìn)一步的研究。
　　既往建立的無復(fù)流預(yù)測模型，多存在使用復(fù)雜，預(yù)測延遲，符合率低或需依賴昂貴的設(shè)備等缺點(diǎn)，目前仍缺乏一個(gè)既包含了常見危

3、險(xiǎn)因素又臨床實(shí)用，而且及時(shí)高效的評分系統(tǒng)。
　　臨床上常用的降低無復(fù)流發(fā)生的藥物如地爾硫卓、維拉帕米、腺苷和硝普鈉等均不同程度存在減慢心率，降低血壓等副作用，使本已存在缺血的心肌微循環(huán)灌注進(jìn)一步下降，臨床應(yīng)用受到限制。因此，尋找既能提高STEMI患者PCI后心肌灌注水平、改善微循環(huán)，保護(hù)心功能，又可減少或避免血流動(dòng)力學(xué)惡化的安全有效的藥物治療方案是臨床工作中亟待解決的問題。
　　我中心既往進(jìn)行的基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)冠脈內(nèi)應(yīng)用山

4、莨菪堿可以改善STEMI急診直接PCI患者的冠脈微循環(huán)，提高冠脈灌注壓力，有效防治無復(fù)流，特別是對于合并心動(dòng)過緩或血壓偏低的急性心?；颊撸?lián)合使用山莨菪堿及地爾硫卓等藥物能否達(dá)到既保障前向灌注，又不引起血流動(dòng)力學(xué)改變的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”效果，是否具有安全性及有效性，均尚未可知。
　　本研究旨在心肌梗死初期建立新型床旁方便可用的無復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，對無復(fù)流的發(fā)生進(jìn)行危險(xiǎn)分層，探討無復(fù)流獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測概率及其重要性，觀察預(yù)防性冠脈內(nèi)注射

5、山莨菪堿對高危急性STEMI患者行PCI治療發(fā)生心肌灌注損傷的作用，以及冠脈內(nèi)聯(lián)合注射山莨菪堿及地爾硫卓對STEMI行急診直接PCI治療的患者心肌灌注的影響，為臨床提供預(yù)防再灌注損傷的新措施，降低并發(fā)癥發(fā)生，改善預(yù)后。
　　本研究包括三個(gè)部分:
　　第一部分急性STEMI患者PCI治療中無復(fù)流現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)評估
　　目的:探討急性STEMI患者急診或擇期行PCI術(shù)中出現(xiàn)無復(fù)流的相關(guān)危險(xiǎn)因素，在心肌梗死初期建立新型床旁方便可

6、用的無復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，對無復(fù)流的發(fā)生進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并分析無復(fù)流獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測概率及其重要性。
　　方法:收集白求恩國際和平醫(yī)院心內(nèi)科2012年1月至2012年12月成功行介入治療的急性STEMI患者數(shù)據(jù)為模型組，根據(jù)PCI術(shù)中急性心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級和TIMI心肌灌注分級(TIMI myocardial perfusion grade，T

7、MPG)結(jié)果將病人分為兩組，無復(fù)流組和正常血流組。冠狀動(dòng)脈前向血流TIMI≤2級或TIMI3級而TMPG分級＜2級診斷為無復(fù)流。比較兩組患者基本臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)、手術(shù)相關(guān)資料的差異，分析STEMI患者PCI術(shù)后出現(xiàn)無復(fù)流的危險(xiǎn)因素。對模型組發(fā)生無復(fù)流的危險(xiǎn)因素采用二項(xiàng)多變量logistic回歸研究的方法，篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分類回歸樹分析無復(fù)流獨(dú)立危險(xiǎn)因素的預(yù)測概率及其重要性。按照logistic模型的優(yōu)勢比(Odd

8、sratio，OR)對臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)賦值，建立無復(fù)流風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，對發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，篩選出無復(fù)流高風(fēng)險(xiǎn)的STEMI患者。以2013年1月至2013年06月接受急診直接PCI治療的急性STEMI患者為驗(yàn)證組，收集患者的無復(fù)流相關(guān)因素的臨床資料（根據(jù)模型組單因素分析結(jié)果選?。２捎檬茉囌吖ぷ魈卣髑€(receiver operator characteristic curve，ROC)及Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)

9、分別在模型組和驗(yàn)證組中進(jìn)行評分系統(tǒng)真實(shí)性及可靠性的評價(jià)。
　　結(jié)果:PCI術(shù)后造影無復(fù)流的發(fā)生率為37.5％。通過單因素分析顯示，年齡、性別、Killip分級、直接PCI、發(fā)病至球囊擴(kuò)張病變時(shí)間、是否溶栓、梗死相關(guān)血管、PCI術(shù)前TIMI血流分級及血栓負(fù)荷積分與PCI術(shù)中發(fā)生無復(fù)流有關(guān)(P＜0.05)。血栓抽吸、PCI前置入經(jīng)皮主動(dòng)脈球囊反搏泵、應(yīng)用臨時(shí)起搏器為發(fā)生無復(fù)流后常用的措施，與PCI術(shù)后發(fā)生無復(fù)流有關(guān)（P＜0.05）。無

10、復(fù)流組中性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于正常血流組(分別為67.1％ vs62.6％，P＜0.0001;6.3 vs5.3，P=0.0004;1.6 vs1.9, P=0.001)。
　　模型組多變量logistic回歸分析顯示女性(OR=0.639，P=0.045)、Killip分級≥2級(OR=3.548，P＜0.001)、PCI術(shù)前TIMI血流分級≤2級(OR=0.817，P=0.038)、PCI術(shù)前血栓負(fù)荷

11、積分≥4分(OR=2.910，P＜0.001)及發(fā)病至球囊擴(kuò)張病變時(shí)間＞6小時(shí)(OR=1.485，P=0.083)為急性STEMI介入治療中發(fā)生無復(fù)流的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ROC曲線下面積0.720(95％CI:0.675-0.765)，準(zhǔn)確性為中等。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評價(jià)得出:X2=1.027，P=0.994，提示預(yù)測值與實(shí)際值無顯著差異。
　　分類回歸樹分析顯示Killip分級≥2級的患者PCI術(shù)中發(fā)生無

12、復(fù)流的概率是Killip分級為1級患者的2倍(73.2％ vs33.3％)，而Killip分級1級的患者術(shù)中不發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的概率是Killip≥2級者的2.5倍(66.7％ vs26.8％)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030)。對于Killip分級1級的患者，PCI術(shù)前血栓負(fù)荷積分≥4分的患者無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的概率是血栓負(fù)荷＜4分患者的2倍(P=0.023)。Killip分級是判斷PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象是否發(fā)生最強(qiáng)的預(yù)測因子，血栓負(fù)荷為

13、重要的預(yù)測因子。
　　無復(fù)流現(xiàn)象危險(xiǎn)因素評分:女性記為1分、Killip分級≥2級記為4分、PCI術(shù)前TIMI血流分級≤2級記為1分、PCI術(shù)前血栓負(fù)荷積分≥4分記為3分、發(fā)病至球囊擴(kuò)張病變時(shí)間＞6小時(shí)記為2分。無復(fù)流現(xiàn)象風(fēng)險(xiǎn)分層:總分值＜2分為低風(fēng)險(xiǎn)級別，2-5分為中風(fēng)險(xiǎn)級別，＞5分為高風(fēng)險(xiǎn)級別。
　　驗(yàn)證組二項(xiàng)logistic回歸分析的ROC曲線下面積0.911，準(zhǔn)確性為優(yōu);Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)評價(jià)

14、預(yù)測值與實(shí)際值無顯著差異(X2=2.550，P=0.636)。分別比較驗(yàn)證組killip分級、血栓負(fù)荷、評分、危險(xiǎn)分層的ROC，顯示無復(fù)流現(xiàn)象危險(xiǎn)因素評分的ROC曲線下面積最大(c-statistic=0.890,95％ CI:0.822-0.959)。
　　結(jié)論:
　　1、女性、Killip分級≥2級、PCI術(shù)前TIMI血流分級≤2級、PCI術(shù)前血栓負(fù)荷積分≥4分及發(fā)病至球囊擴(kuò)張病變時(shí)間＞6小時(shí)是急性心肌梗死介入術(shù)中發(fā)生無

15、復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　2、PCI術(shù)前Killip分級是判斷急性心肌梗死介入術(shù)中發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的最強(qiáng)預(yù)測因子，血栓負(fù)荷是發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的重要預(yù)測因子。
　　3、根據(jù)無復(fù)流現(xiàn)象評分系統(tǒng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評分有助于識(shí)別急性心肌梗死介入術(shù)中發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的高?；颊摺?br>　　第二部分山莨菪堿對高危急性STEMI患者直接PCI治療的心臟保護(hù)效應(yīng)
　　目的:探討預(yù)防性冠脈內(nèi)注射山莨菪堿對無復(fù)流危險(xiǎn)分層高危的急性STEMI患者行PC

16、I治療中心肌再灌注損傷的作用。
　　方法:本研究為前瞻隨機(jī)安慰劑對照研究，入選患者為2013年6月至2013年12月行急診直接PCI治療的STEMI患者。按照基于第一部分五項(xiàng)臨床因素的無復(fù)流現(xiàn)象危險(xiǎn)評分對受試患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。冠脈造影后將符合入選條件的患者按1∶1隨機(jī)分為山莨菪堿組與對照組。山莨菪堿組(n=122):在導(dǎo)引導(dǎo)絲通過梗死相關(guān)冠脈病變或球囊擴(kuò)張后，支架植入前給予冠脈內(nèi)注射山莨菪堿，每次200ug，直至總量達(dá)2mg或心率

17、上升至120次/分;對照組(n=122):給予鹽水5ml。兩組冠脈內(nèi)給藥時(shí)均需TIMI血流＞0級。觀察兩組患者基本臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、冠狀動(dòng)脈造影特點(diǎn)、手術(shù)相關(guān)資料和隨訪結(jié)果，主要終點(diǎn)為支架術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率（定義為TIMI分級＜3級），次要終點(diǎn)為支架術(shù)后2小時(shí)監(jiān)護(hù)記錄觀察到的心律失常發(fā)生率。
　　結(jié)果:基線臨床特點(diǎn)包括無復(fù)流現(xiàn)象危險(xiǎn)分層、冠脈造影特點(diǎn)，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冠脈再灌注前兩組均有70-80％的患者未達(dá)到TI

18、MI血流3級，PCI后仍未達(dá)到3級的患者有86例（占入選患者總數(shù)的35.2％），其中無復(fù)流危險(xiǎn)分層在高危的患者占比例最高，低中高危分別占入選患者總數(shù)的2.9％，4.1％，28.3％(X2=66.6，P=0.000)。山莨菪堿組無復(fù)流危險(xiǎn)分層為高危的患者PCI后TIMI血流小于3級的比例低于對照組(24.6％ vs32.0％,RR:2.507,95％ CI:1.124 to5.591,X2=5.157,P=0.023)。二項(xiàng)logisti

19、c回歸分析顯示無復(fù)流現(xiàn)象危險(xiǎn)評分ROC曲線下面積為0.815，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)值為0.529。
　　支架植入后2小時(shí)內(nèi)觀察到山莨菪堿組有8例發(fā)生室性期前收縮，而對照組有30例（6.6％ vs24.6％，X2=15.086，P=0.000）。室性心動(dòng)過速的發(fā)生山莨菪堿組也明顯低于對照組，分別為10例和22例(8.2％ vs18.0％，X2=5.179，P=0.023)。對照組有1例患者發(fā)生室顫，經(jīng)電除顫后恢

20、復(fù)竇性心律。緩慢性心律失常的發(fā)生在山莨菪堿組有11例，對照組有31例(9％ vs25.4％，X2=11.504，P=0.001)，其中中?；颊咴谏捷馆袎A和對照組分別為2例(1.6％)和12例(9.8％)P=0.009)，高?；颊叻謩e為6例(4.9％)和14例(11.5％)(P=0.046）。山莨菪堿組高敏CRP水平明顯低于對照組(12.1±17.7vs19.5±31.7，t=-2.248，P=0.026)，在高?；颊吒黠@，分別為(9.

21、3±14.5 vs27.6±38.6，t=-3.335，P=0.002)。高?；颊咝g(shù)后一周時(shí)超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示左室射血分?jǐn)?shù)在山莨菪堿組有高于對照組趨勢，兩組分別為（56.4±10.9％，53.2±8.7％，t=-1.699，P=0.092），短軸縮短率分別為（30.2±5.328.0±6.4，t=-2.028，P=0.045）。兩組患者磷酸肌酸激酶-MB峰值、肌鈣蛋白峰值及其它生化指標(biāo)差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　6個(gè)月隨訪顯示山莨

22、菪堿組MACE事件發(fā)生率有低于對照組的趨勢，兩組分別為5.7％和9.0％(P=0.463)。Kaplan-Meier生存曲線評估隨時(shí)間累積無MACEs生存率的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank X2=2.515，P=0.113)。
　　結(jié)論:
　　1、急性STEMI患者直接PCI術(shù)中預(yù)防性冠脈內(nèi)注射山莨菪堿，有助于提高即刻心外膜血流及心肌再灌注水平，特別是在無復(fù)流危險(xiǎn)分層高危的患者中作用最明顯。
　　2、冠脈內(nèi)注射

23、山莨菪堿可預(yù)防急性STEMI患者直接PCI術(shù)中室性心律失常及心動(dòng)過緩的發(fā)生，在無復(fù)流危險(xiǎn)分層高危的患者中再灌注心律失常的保護(hù)作用更為顯著，而且有改善心臟重構(gòu)的趨勢。
　　3、急性STEMI患者直接PCI術(shù)中預(yù)防性冠脈內(nèi)注射山莨菪堿有改善中期預(yù)后的趨勢。
　　第三部分山莨菪堿聯(lián)合地爾硫卓對急性STEMI患者直接PCI治療的心臟保護(hù)效應(yīng)
　　目的:探討冠脈內(nèi)聯(lián)合注射山莨菪堿與地爾硫卓對急性STEMI患者直接PCI治療術(shù)后即

24、刻的造影結(jié)果及臨床預(yù)后的影響。
　　方法:本研究為前瞻性隨機(jī)對照研究，將2012年1月至2014年1月急性STEMI行直接PCI術(shù)的患者隨機(jī)分為聯(lián)合給藥組和地爾硫卓組。聯(lián)合給藥組(n=54):先后冠脈內(nèi)給予注射山莨菪堿1mg/5ml，地爾硫卓2mg/5ml，具體操作為導(dǎo)引導(dǎo)絲通過梗死相關(guān)冠脈病變或球囊擴(kuò)張后，先給予山莨菪堿，每次注射500ug至總量1mg，后給予地爾硫卓，每次注射500ug至總量2mg;地爾硫卓組(n=54):先給

25、予鹽水5ml，后給予地爾硫卓2mg/5ml，每次注射500ug至總量2mg;兩組冠脈內(nèi)給藥時(shí)均需TIMI血流＞0級。主要終點(diǎn)為直接PCI術(shù)后即刻無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生率（定義為TIMI分級＜3級）。根據(jù)造影結(jié)果記錄TIMI血流，TMPG及校正的TIMI血流計(jì)幀數(shù)(correctedTIMI frame count，cTFC)。入院前及術(shù)后90分鐘記錄心電圖，以ST段抬高最大的單導(dǎo)聯(lián)ST回落作為評價(jià)心肌灌注的間接指標(biāo)，術(shù)前及術(shù)后檢測心肌酶和肌鈣

26、蛋白Ⅰ，超敏C反應(yīng)蛋白，氮末端前體腦鈉肽(NT-proBNP)，發(fā)病一周及出院后6個(gè)月行超聲心動(dòng)圖檢查。次要終點(diǎn)為6個(gè)月MACEs。統(tǒng)計(jì)分析在SPSS19.0和MedCalc12.3.0統(tǒng)計(jì)軟件輔助下完成。
　　結(jié)果:兩組基線臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。PCI后聯(lián)合給藥組有50例患者TIMI血流達(dá)到3級，而地爾硫卓組為41例(92.6％ vs75.9％;P=0.032)。冠脈內(nèi)聯(lián)合注射比單純地爾硫卓注射獲得更低的術(shù)后即刻cTFC結(jié)果(3

27、0 vs44，P＜0.0001)。冠脈內(nèi)聯(lián)合注射山莨菪堿和地爾硫卓組有37例PCI術(shù)后即刻觀察到的TMPG達(dá)3級，而地爾硫卓組為25例(68.5％ vs46.3％，P=0.032)。術(shù)后單導(dǎo)聯(lián)ST段抬高完全回落(＞70％)在聯(lián)合給藥組為40例，地爾硫卓組為25例(74.1％ vs46.3％，X2=10.017，P=0.007)。術(shù)后一周聯(lián)合給藥組NT-proBNP水平有低于地爾硫卓組趨勢(1306 vs2334，P=0.067)，高敏C

28、RP水平明顯低于地爾硫卓組(7.7±0.8 vs9.3±1.1，P＜0.001)。聯(lián)合給藥組緩慢心律失常及快速心律失常發(fā)生率均低于地爾硫卓組(分別為7.4％ vs24.1％，P=0.032;3.7％ vs18.5％，P=0.029)。兩組之間非心臟相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率基本相同。無出血事件、造影劑腎病及院內(nèi)死亡。
　　隨訪6個(gè)月時(shí)聯(lián)合給藥組患者超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示左室射血分?jǐn)?shù)平均為59.2±12.3％，而地爾硫卓組患者為51.2±13.

29、4％(P=0.002)。6個(gè)月隨訪Kaplan-Meier生存曲線評估聯(lián)合終點(diǎn)隨時(shí)間累積無MACEs生存率的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rank檢驗(yàn)，X2=2.853，P=0.091)。
　　結(jié)論:
　　1、預(yù)防性冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用山莨菪堿與地爾硫卓可明顯提高急性STEMI患者直接PCI術(shù)中即刻的冠脈心外膜血流和心肌再灌注水平，阻抑心肌壞死，降低炎癥反應(yīng)。
　　2、預(yù)防性冠脈內(nèi)聯(lián)合應(yīng)用山莨菪堿與地爾硫卓可降低急性STEM