胡桃醌及小檗堿衍生物的合成與殺蟲活性研究.pdf

1、天然產(chǎn)物活性成分的合成、結(jié)構(gòu)衍生、修飾和改造是當(dāng)今新藥開發(fā)的主要途徑之一。天然藥物本身并不一定是最理想的藥用分子,不僅存在資源問題,往往還存在活性、毒性、理化性質(zhì)和生產(chǎn)成本等問題。通過對天然藥物的結(jié)構(gòu)修飾和改造可以獲得活性更強(qiáng)、毒性更低、理化性質(zhì)更優(yōu)越和生產(chǎn)成本更低廉的天然產(chǎn)物的衍生物或合成代用品。以天然產(chǎn)物為來源或先導(dǎo),通過合成手段進(jìn)行藥物的開發(fā)和生產(chǎn),在醫(yī)藥和相關(guān)產(chǎn)業(yè)中占有重要地位。
　　 胡桃醌、小檗堿及其衍生物具有廣泛的

2、藥用價值,特別是具有抗癌活性、抗菌活性和殺蟲活性,越來越受到人們的重視。本文研究了胡桃醌及其衍生物和9-烷氧基小檗堿的合成與殺蟲活性,得到一系列有意義的研究結(jié)果。
　　 研究了胡桃醌的簡便合成方法及其付-克烷基化法和付-克?；?。由乙酸酐和H2O2在無硫酸存在下合成過氧乙酸,然后滴加1,5-二萘酚的甲醇溶液,在一鍋內(nèi)簡便地合成了胡桃醌,產(chǎn)物用苯重結(jié)晶,其結(jié)構(gòu)通過HPLC、UV-Vis、FTIR、1H-NMR和13C-NMR證實

3、?？疾炝嗽夏柋?、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對產(chǎn)率的影響,最佳條件為:n(1,5-二萘酚):n(乙酸酐):n(H2O2)=1:4:8,反應(yīng)溫度為40～60℃,反應(yīng)時間為5.5h,產(chǎn)率高達(dá)68％。結(jié)果表明這種一鍋合成法不用硫酸,無需真空蒸餾純化過氧乙酸,是合成胡桃醌的簡便而有效的方法。由胡桃醌進(jìn)行付一克烷基化和付.克?；吹玫筋A(yù)期產(chǎn)物。
　　 以較高產(chǎn)率合成了一系列新的?；屯榛练雍秃阴苌铩Ｓ?,5-二萘酚與脂肪酸在BF

4、3催化下合成了8-酰基-1,5-二萘酚中間體2a-2f。然后用過氧乙酸氧化2a-2f合成了8-?；阴苌?a-3f。將2a-2f在酸性條件下用鋅汞齊還原為8-烷基-1,5-二萘酚中間體4a-4f。然后再用過氧乙酸氧化4a-4f合成了8-烷基胡桃醌衍生物5a-5f。通過FTIR、1H—NMR、13C-NMR和ESI—MS證實了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。
　　 研究了胡桃醌和8-?；阴苌?a-3f及8-烷基胡桃醌衍生物5a-5f室內(nèi)殺

5、滅福壽螺、丁螺和蝸牛的活性。發(fā)現(xiàn)化合物3a-3f(8-?；阴苌?和5a-5f(8-烷基胡桃醌衍生物)及胡桃醌都有一定的殺滅福壽螺、釘螺和蝸生活性。
　　 殺滅福壽螺、釘螺和蝸生活性高低與?；溂巴榛滈L度有關(guān),?；溂巴榛溙袒蛱L時其活性都較低,化合物3d(8-辛酰基胡桃醌)和5d(8-辛烷基胡桃醌)的活性較高。殺滅福壽螺、釘螺和蝸生活性相對大小為:5a-5f>3a-3f>juglone。
　　 化合物5d(

6、8-辛基胡桃醌)殺滅福壽螺、釘螺和蝸生活性均最高。化合物5d殺滅福壽螺的半致死濃度,1d(24h)為0.32mg/L,2d(48h)為0.13mg/L,3d(72h)為0.08mg/L?；衔?d殺滅釘螺的半致死濃度,1d(24h)為0.27mg/L,2d(48h)為0.11mg/L,3d(72h)為0.07-0.08mg/L?；衔?d殺滅蝸牛的半致死濃度,1d(24h)為0.16mg/L,2d(48h)為0.05mg/L,3d(72

7、h)為0.03mg/L?；衔?d可望開發(fā)成高效低毒殺螺滅蝸新藥。
　　 研究了9-烷氧基小檗堿的微波合成方法,與常規(guī)合成法進(jìn)行了比較研究,對微波合成條件進(jìn)行了優(yōu)化研究。微波合成了一系列9-烷氧基小檗堿衍生物,研究了其抗菌活性、殺蟲活性和毒性。小檗堿經(jīng)微波脫甲基制備小檗紅堿,小檗紅堿再與溴代烷在微波作用下合成了一系列具有不同長度烷基鏈的9-烷氧基小檗堿衍生物8a-8i,產(chǎn)率和反應(yīng)速率都比回流法有很大提高,其結(jié)構(gòu)經(jīng)FTIR,1H-

8、NMR,13C-NMR,ESI-MS得到證實。
　　 研究了9-烷氧基小檗堿衍生物的殺蟲活性、抗菌活性和急性毒性。結(jié)果表明,化合物8a-8i(9-烷氧基小檗堿衍生物)和6(小檗堿)都有一定的殺滅螨蟲活性和抗菌活性,并且隨著烷基鏈增長,其殺螨活性和抗菌活性均先增加然后減小,化合物8g(9-十四烷氧基小檗堿)的殺螨活性最高,而化合物8d(9-辛烷氧基小檗堿)的抗菌活性最高。
　　 化合物8g殺滅螨蟲的半致死濃度,2d(48h

9、)為0.22g/L,3d(72h)為0.04g/L?；衔?g殺滅螨蟲的半致死時間,1.0g/L為1.4d,0.33g/L為1.8d,0.10g/L為2.4d,0.03g/L為3.5d。化合物8g(9-十四烷氧基小檗堿)可望開發(fā)成殺螨新藥。
　　 化合物8a-8f比小檗堿6的抗菌活性高并且對革蘭氏陰性菌(大腸桿菌和沙門氏菌)顯示出更大的潛力,這與8-烷基小檗堿衍生物的抗菌活性不同。
　　 從8a到8i,隨著烷氧基鏈長度增