苦參堿衍生物的合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是目前嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病，各類腫瘤疾病導(dǎo)致的死亡在臨床僅次于心腦血管疾病。因此抗腫瘤藥物研究是新藥研究的重要方向之一。從天然產(chǎn)物中尋找有效抗腫瘤先導(dǎo)化合物或治療藥物，是近年來公認(rèn)的開發(fā)抗腫瘤藥研究的最有效途徑之一。天然抗腫瘤藥物具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，常見的有生物堿類、黃酮類、萜類和甾體及其苷類、以及多糖類、糖蛋白類和環(huán)肽類等。其中由于生物堿類化合物在自然界中分布廣泛，且藥理活性明顯，一直是抗腫瘤藥物的研究重點(diǎn)。<

2、br>　　以苦參堿為代表的生物堿已有報(bào)道其具有良好的抗腫瘤活性，由于其藥理活性廣泛、毒性較低的優(yōu)越性，使其受到越來越多的關(guān)注?？鄥A是從中國傳統(tǒng)中藥苦參中提取得到的有效成分，現(xiàn)代抗腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤具有很好的抑制作用，但苦參堿脂溶性較差，生物利用度較低。M-19是本課題組設(shè)計(jì)合成的一個(gè)具有廣譜藥理活性的甲氨基硫代苦參堿衍生物，但穩(wěn)定性較差，在水溶中容易發(fā)生消除反應(yīng)變成硫代槐果堿。所以本課題以槐果堿、M-19為先導(dǎo)化合物，一方面對(duì)

3、其側(cè)鏈的氨基進(jìn)行酰化，以期提高其穩(wěn)定性，另一方面我們還將在?；Y(jié)構(gòu)上引入多種取代，以調(diào)節(jié)其脂水分配系數(shù)，提高生物利用度，并探討構(gòu)效關(guān)系。我們共設(shè)計(jì)合成了3類苦參堿衍生物70個(gè)化合物，所有化合物均經(jīng)過H1-NMR、C13-NMR、部分化合物經(jīng)過ESI-MS、HR-QTOF-MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。
　　本課題利用MTT法測定了所有化合物對(duì)三種肝癌細(xì)胞(Hep-3B、Huh-7、SMMC-7721)的體外抗腫瘤活性。試驗(yàn)結(jié)果顯示，設(shè)計(jì)合成的