新型PPARs多靶點(diǎn)激動(dòng)劑的設(shè)計(jì)與合成.pdf

1、目的：過氧化物酶體增殖因子活化受體(peroxisome proliferators activated receptor，PPAR)是核受體家族成員之一，包括α、γ、δ三個(gè)亞型，與糖尿病、肥胖癥、脂質(zhì)異常等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。噻唑烷二酮類PPARγ激動(dòng)劑作為抗糖尿病藥物由于存在心臟安全性等副作用，已在臨床限制使用。選擇性的激動(dòng) PPARγ亞型是產(chǎn)生這些副作用的主要原因。近年來，隨著糖尿病形成機(jī)理研究的不斷深入，多靶點(diǎn)協(xié)同作用的PP

2、ARα/γ雙重激動(dòng)劑、PPARα/γ/δ共激動(dòng)劑等已引起人們的廣泛關(guān)注。本論文利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)先進(jìn)手段，設(shè)計(jì)并合成具有降糖、降脂協(xié)同作用的PPARs多靶點(diǎn)激動(dòng)劑，以期避免現(xiàn)有噻唑烷二酮類藥物的副作用，為新型多靶點(diǎn)抗糖尿病藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。
　　方法：
　　(1)以羅格列酮為先導(dǎo)物，采用骨架躍遷的策略對(duì)其極性頭部、中間鏈狀結(jié)構(gòu)和疏水尾部進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，建立了類似物分子庫。然后通過分子對(duì)接評(píng)價(jià)這些類似物與PPARα/γ/δ的結(jié)合

3、情況，并且預(yù)測其ADMET性質(zhì)，篩選出8個(gè)具有較好結(jié)合構(gòu)像和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的PPARα/γ/δ共激動(dòng)劑。以原始配體為對(duì)照，對(duì)其中的代表化合物1進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬研究，結(jié)果表明化合物1能與靶點(diǎn)更穩(wěn)定的結(jié)合，從而為新型PPARs多靶點(diǎn)激動(dòng)劑類降糖藥的研發(fā)提供了結(jié)構(gòu)參考。
　　(2)借鑒苯氧基烷酸類PPAR?激動(dòng)劑和噻唑烷二酮類PPARγ激動(dòng)劑的共同結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)藥物化學(xué)的拼合原理，將苯氧基烷酸類藥物的極性頭部和噻唑烷二酮類藥物的疏水尾部整

4、合在一個(gè)分子中，設(shè)計(jì)了具有協(xié)同增效作用的PPARα/γ/δ共激動(dòng)劑，以期避免現(xiàn)有噻唑烷二酮類藥物的副作用。
　　(3)以對(duì)苯二酚為原料，與2-溴-2-甲基丙二酸乙酯反應(yīng)，生成單取代的中間體2-(4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯（WB-1-2）。該中間體進(jìn)一步與各種鹵化物反應(yīng)，如苯丙基氯，2-氯苯乙酮，3-氯甲基吡啶鹽酸鹽，5-乙基-2氯乙基吡啶，N-氯乙基咔唑，N-氯丙基咔唑，N-氯乙基吲哚，N-氯乙基苯并咪唑，N-氯丙基苯

5、并咪唑，生成各種酯類化合物，然后水解得到羧酸類目標(biāo)化合物。目標(biāo)化合物通過氫譜、碳譜及質(zhì)譜確認(rèn)結(jié)構(gòu)。
　　結(jié)果：
　?。?）本論文對(duì)羅格列酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，篩選出8個(gè)具有較好結(jié)合構(gòu)像和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的PPARα/γ/δ共激動(dòng)劑。對(duì)其中的代表化合物1進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬研究，結(jié)果表明化合物1能與靶點(diǎn)更穩(wěn)定的結(jié)合。
　?。?）本論文將苯氧基烷酸類藥物的極性頭部和噻唑烷二酮類藥物的疏水尾部整合在一個(gè)分子中，設(shè)計(jì)了具有協(xié)同增效作用的P