肥胖的遺傳流行病學(xué)研究以及雙變量關(guān)聯(lián)定位的理論探討和應(yīng)用.pdf

1、最近的研究數(shù)據(jù)表明，白種人群的肥胖診斷標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于亞洲人。雖然在白種人群中已經(jīng)開展了許多關(guān)于肥胖相關(guān)表型的全基因組關(guān)聯(lián)研究，但是在中國(guó)人群中至今沒有成功運(yùn)用全基因組關(guān)聯(lián)研究定位肥胖基因的報(bào)道。在統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)領(lǐng)域，已有大量關(guān)于單個(gè)性狀的關(guān)聯(lián)分析方法研究，但是對(duì)于兩個(gè)相關(guān)性狀的關(guān)聯(lián)分析方法研究，還少有開展。
　　 本文首先使用全身脂肪含量(PBF)作為金標(biāo)準(zhǔn)，在1109個(gè)男性個(gè)體和879個(gè)女性個(gè)體中采用受試者操作特征曲線(ROC)

2、分析估計(jì)了三個(gè)簡(jiǎn)易測(cè)量指標(biāo)，即體重指數(shù)(BMI)、腰圍(WC)、腰髖比(WHR)預(yù)測(cè)肥胖的能力。分析表明，BMI、WC、WHR都與PBF高度相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.45-0.75。真陽性率在男性中是82.4％到94.1％，在女性中是68.8％到86.3％。真陰性率在男性中是64.1％到84.7％，在女性中是56.9％到79.0％。BMI和WC兩個(gè)指標(biāo)在男性和女性不同年齡組中曲線下的面積比較高(0.76-0.92)，而WHR這個(gè)指標(biāo)稍微低一些

3、(0.74-0.88)。研究表明，BMI和WC是兩個(gè)很好的預(yù)測(cè)肥胖的指標(biāo)，WHR次之。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，用BMI在中國(guó)人群中預(yù)測(cè)肥胖的標(biāo)準(zhǔn)要明顯低于白種人群。
　　 接下來我們?cè)?97個(gè)中國(guó)北方人群中運(yùn)用Affymetrix500k芯片開展了全基因組關(guān)聯(lián)研究定位影響B(tài)MI變異的新基因，此研究進(jìn)一步在2955個(gè)中國(guó)南方人中進(jìn)行了重復(fù)驗(yàn)證。通過一系列的質(zhì)量控制程序后，281，533個(gè)單核苷酸多態(tài)性(SNP)可以進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析。經(jīng)過FDR

4、方法進(jìn)行多重校正后，8個(gè)SNP仍然與BMI關(guān)聯(lián)(FDRq=0.033-0.048)。最顯著的SNP是rs4633，位于catechol-0-methyltransferase(COMT)基因的外顯子上(p=5.45×10-7，F(xiàn)DRq=0.033)。另外，位于EIF2AK4(eukaryotic translation initiationfactor2 alpha kinase4)基因內(nèi)的兩個(gè)臨近的SNP rs4432245和rs71

5、1906也與BMI顯著關(guān)聯(lián)(p)值分別為4.38×10-66.39×10-6，F(xiàn)DRq=0.048)。在南方人群的驗(yàn)證研究中，這兩個(gè)位點(diǎn)與BMI的關(guān)聯(lián)獲得了證實(shí)(p=0.03和0.01)。
　　 除此之外，我們通過大量的計(jì)算機(jī)模擬，運(yùn)用廣義估計(jì)方程2(GEE2)對(duì)兩個(gè)相關(guān)性狀的關(guān)聯(lián)定位方法進(jìn)行研究。通過與單個(gè)性狀關(guān)聯(lián)研究的功效比較，發(fā)現(xiàn)雙變量模型比單變量模型統(tǒng)計(jì)功效更高。而且雙變量關(guān)聯(lián)分析的假陽性率與單變量分析相比沒有差別，都在