靜脈血栓栓塞癥與華法林相關(guān)基因的研究.pdf

1、研究背景：
　　靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,__VTE)是全球重大的負(fù)擔(dān)疾病，肺栓塞是繼急性心肌梗死和中風(fēng)之后，第三大常見的急性心血管疾病，引起靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、肥胖、近期手術(shù)史、創(chuàng)傷、腫瘤、內(nèi)科疾病等。華法林是用于治療靜脈血栓栓塞中最常使用抗凝藥物，在不同的個(gè)體之間使用華法林需要?jiǎng)┝坑泻艽蟛煌?，甚至可能相?0倍以上，華法林劑量不足起不到治療效果，超量會(huì)引起出血等風(fēng)險(xiǎn)，因此調(diào)節(jié)華法林劑

2、量是臨床醫(yī)生困擾的問題。影響華法林劑量包括非遺傳因素（身高、年齡、體重等）和遺傳因素（VKORC1、CYP2C9、GGCX、PROC、KEPHX1、CYP4F2等基因多態(tài)性)，而決定華法林維持所需劑量主要是VKORC1、CYP2C9基因的多態(tài)性，現(xiàn)在越來越多研究關(guān)注華法林穩(wěn)定劑量預(yù)測(cè)模型，其中目前有權(quán)威且使用較多的預(yù)測(cè)模型，即國際華法林組織( International Warfarin Pharmacogenetics Consort

3、ium，IWPC)，本文旨在分析靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素、靜脈血栓栓塞患者基因多態(tài)性分布情況、VKORC1和CYP2C9基因多態(tài)性的對(duì)華法林劑量的影響和建立適應(yīng)于靜脈血栓栓塞患者華法林維持劑量預(yù)測(cè)模型。
　　目的：
　　1.分析靜脈血栓栓塞形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素，預(yù)防并減少靜脈血栓栓塞發(fā)生。
　　2.運(yùn)用基因芯片檢測(cè)靜脈血栓栓塞患者CYP2C9和VKORC1基因型，研究基因型多態(tài)性對(duì)華法林維持劑量影響及建立適應(yīng)于靜脈血栓栓塞

4、患者華法林維持劑量預(yù)測(cè)模型。
　　方法：
　　本研究為回顧性研究，研究對(duì)象選取為2015年6月至2017年2月在廣州市第一人醫(yī)院住院并接受靜脈血管彩超和/或胸部CTA或靜脈血管造影檢查確診為VTE的患者90例，分析其相關(guān)危險(xiǎn)因素及抗凝方法。其中有65例患者均為口服同一廠家華法林（3mg/片，Orion Corporation芬蘭）抗凝且華法林現(xiàn)已達(dá)到穩(wěn)定劑量（連續(xù)監(jiān)測(cè)3次且INR在2-3之間）。采集患者的一般臨床資料（性別、

5、年齡、身高、體重、靜脈血栓栓塞類型等），并抽取外周靜脈血，采用基因芯片技術(shù)檢測(cè)這65例VTE患者CYP2C9和VKORC1基因型，其中CYP2C9*1/*1型患者60例（92.3％），CYP2C9*1/*3型患者5例（7.7%），VKORC1基因A/A型51例（78.5%），A/G型13例（20%），G/G型1例（1.5%），根據(jù)VKORC1基因及 CYP2C9基因多態(tài)性進(jìn)行分組，采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)對(duì)不同 VKORC1、CYP2C9基

6、因型之間華法林維持劑量進(jìn)行比較，采用簡單線性回歸分析性別、年齡、身高、體重、靜脈血栓栓塞類型、VKORC1、CYP2C9基因多態(tài)性對(duì) VTE患者華法林維持劑量的影響，并進(jìn)一步采用多重線性回歸建立適應(yīng)于VTE患者華法林給藥劑量預(yù)測(cè)模型。
　　結(jié)果：
　　1.入選90例 VTE患者中，60（66.7%）例為深靜脈血栓（deep venous thrombosis,__DVT)，其中58例為下肢深靜脈血栓，2例為上肢深靜脈血栓；1

7、0（11.1%）例為肺栓塞（pulmonary embolism,__PE)；20例（22.2%）例為DVT+PE。
　　2.90例VTE患者中，其中70例（77.8%）使用用華法林抗凝，19例（21.1%）用新型抗凝劑利伐沙班，1例（1.1%）使用低分子肝素抗凝。
　　3.入選的VTE患者中出現(xiàn)頻率較多的危險(xiǎn)因素為年齡、肥胖、下肢水腫、臥床。
　　4.入選的65例VTE患者行基因檢測(cè)得到：CYP2C9*1/*1+VK

8、ORC1 A/A、CYP2C9*1/*1+VKORC1 A/G、CYP2C9*1/*1+VKORC1 G/G、CYP2C9*1/*3+VKORC1 A/A、CYP2C9*1/*3+VKORC1 A/G5種基因型，分別占：72.3%、18.5%、1.5%、6.2%、1.5%。其中CYP2C9基因型檢測(cè)到CYP2C9*1/*1、CYP2C9*1/*3，分別占92.3%、7.7%，未檢測(cè)到CYP2C9*1/*2、CYP2C9*2/*2、CYP

9、2C9*2/*3、CYP2C9*3/*3型，VKORC1基因型檢測(cè)到VKORC1 A/A、VKORC1 A/G、VKORC1 G/G型，分別占78.5%、20%、1.5%。CYP2C9等位基因?yàn)镃YP2C9*1、CYP2C9*3，分別占96.2%、3.8%，未檢測(cè)出CYP2C9*2，VKORC1等位基因?yàn)閂KORC1 A、VKORC1 G，分別占88.5%、11.5%。
　　5.僅考慮VKORC1基因多態(tài)性的影響，VTE患者中VK

10、ORC1基因型為A/A組比A/G+G/G組華法林維持所需日均劑量少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[(2.79±0.89) mg vs(4.34±1.05) mg, P＜0.001].
　　6.僅考慮CYP2C9基因多態(tài)性的影響，VTE患者中CYP2C9基因型為*1/*1組比*1/*3組所需的華法林維持所需日均劑量多，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[(3.21±1.09) mg vs（2.1±0.98）mg, P＝0.03].
　　7.通過單因

11、素回歸分析，VTE患者中年齡、身高、體重、靜脈血栓栓塞類型、VKORC1、CYP2C9基因的多態(tài)性對(duì)引起華法林劑量的個(gè)體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)）,年齡、身高、體重、VKORC1、CYP2C9基因的多態(tài)性分別能解釋7.3%、10.1%、10.8%、16.8%、12.0%VTE患者華法林劑量的個(gè)體差異，靜脈血栓栓塞類型、性別卻對(duì)華法林劑量的個(gè)體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05)。
　　8.以維持所需華法林日均劑量定義為因變量

12、dose，以性別（女=0、男=1）、年齡（year）、身高（cm）、體重（Kg）、靜脈血栓栓塞類型（深靜脈血栓=0；肺栓塞、深靜脈血栓+肺栓塞=1）、CYP2C9基因型（*1/*1=0、*1/*3=1）、VKORC1基因型（A/A=0、A/G+G/G=1）為自變量，進(jìn)行多元逐步線性回歸分析，建立靜脈血栓栓塞患者華法林個(gè)體劑量預(yù)測(cè)模型為 dose（ mg）=5.058+1.322*VKORC1-1.535*CYP2C9-0.031*age

13、，本研究建立的是靜脈血栓栓塞患者華法林維持劑量預(yù)測(cè)模型,可以解釋44.2%華法林維持所需劑量的個(gè)體差異。
　　結(jié)論：
　　1.本研究靜脈血栓栓塞患者好發(fā)于下肢靜脈。主要治療方式以華法林抗凝為主。
　　2.本研究VKORC1、CYP2C9基因型中，分別以A/A、*1/*1型最多。
　　3.年齡、身高、體重、VKORC1、CYP2C9基因的多態(tài)性對(duì)華法林維持劑量個(gè)體差異有影響，其中VKORC1、CYP2C9基因的多態(tài)