二甲雙胍仿制片劑與原研片劑在ZDF大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)等效性研究.pdf

1、在我國(guó)，2型糖尿病治療藥物鹽酸二甲雙胍有許多仿制品種，仿制藥是否與原研藥物達(dá)到生物等效和臨床等效，對(duì)于醫(yī)藥工作者和患者都是一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。2015年，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)發(fā)布了《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》，要求仿制制劑上市前必須通過(guò)溶出度一致性和生物等效性試驗(yàn)驗(yàn)證，然而，以原研藥為參比溶出度與生物等效的仿制制劑是否也可達(dá)到同等療效，仍為目前熱議話題。為解決這一問(wèn)題，本文通過(guò)設(shè)計(jì)體外溶出/釋放度評(píng)價(jià)

2、與體內(nèi)生物等效性與藥效學(xué)研究，比較了國(guó)內(nèi)二甲雙胍仿制制劑與原研藥格華止之間的一致性。
　　目的:本研究通過(guò)比較研究二甲雙胍原研藥與仿制制劑的外觀性狀、體外溶出/釋放度、生物等效性和藥效學(xué)特征，探究國(guó)內(nèi)仿制制劑是否與原研藥的體外溶出/釋放行為無(wú)差異，是否可達(dá)到生物等效，以及是否療效相當(dāng)，為臨床用藥提供依據(jù)。
　　方法:本研究首先采集了46種上市的二甲雙胍制劑，以及3種二甲雙胍普通和緩釋仿制制劑，分別進(jìn)行片劑外觀和體外溶出/釋放

3、行為的評(píng)價(jià)，并選擇其中1種仿制片劑與原研片劑進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的比較。在體外溶出/釋放度試驗(yàn)中，以轉(zhuǎn)籃法為溶出/釋放度測(cè)定方法測(cè)定不同制劑不同時(shí)間的溶出/釋放度變化，繪制隨時(shí)間變化的溶出/釋放曲線。通過(guò)比較溶出/釋放曲線參數(shù)和f2值來(lái)比較體內(nèi)溶出/釋放度的一致性。選取其中體外溶出度差別較大的一種仿制制劑與原研制劑在自發(fā)2型糖尿病動(dòng)物模型ZDF大鼠上進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，給予大鼠相同劑量(180 mg·kg-1·d-1)的原研制劑和

4、仿制制劑，根據(jù)血藥濃度隨時(shí)間的變化繪制藥-時(shí)曲線，將計(jì)算得到的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-t、 AUG-∞和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行ABE等效性分析得到F值，繼而通過(guò)比較F值來(lái)判定仿制藥原研藥的生物等效性。在藥效學(xué)試驗(yàn)中，通過(guò)單次或長(zhǎng)期（6周）給予大鼠不同劑量的原研或仿制制劑，來(lái)比較不同制劑藥效學(xué)指標(biāo)血糖、血脂、胰島素和HOMA-IR的差異，從而驗(yàn)證原研制劑和仿制制劑的藥效學(xué)等效性。
　　結(jié)果:①外觀性狀考察:在46種二甲雙胍仿制片劑

5、中，有4個(gè)品種的藥物在外觀性狀方面不符合《藥典》（2015版）規(guī)定。②體外溶出/釋放度試驗(yàn):三種二甲雙胍普通片劑與原研制劑的體外溶出行為有一定差異（f2值分別為42.38％，49.30％和62.2％），三種二甲雙胍緩釋片劑與原研制劑的體外釋放行為較為相似（f2值分別為54.95，55.17％和67.42％）。③生物等效性試驗(yàn):被選取的仿制制劑與原研制劑在藥代動(dòng)力學(xué)上有一定的差異，對(duì)AUC0-t、 AUC0-∞ Cmax進(jìn)行ABE等效性分

6、析，F(xiàn)值分別為138.6％，116.2％和128.7％。④體內(nèi)藥效學(xué)試驗(yàn):鹽酸二甲雙胍原研制劑(300 mg/kg·d)比仿制制劑(300 mg/kg·d)在改善血糖、降低體重和血胰島素方面均有優(yōu)勢(shì)。其中，ZDF大鼠的空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)原研制劑比仿制制劑多降低5.9±4.07 mmol/L，糖化血清蛋白(GlucosylatedSerum Protein，GSP)多降低0.09±0.26 m

7、mol/L，體重11.83±6.87 g，血胰島素0.56±1.18μg/L。除此之外，原研藥與仿制品相比，更有效提高HDL-C。盡管相較于原研制劑，仿制制劑的溶出速度快，藥物暴露量大，但其沒(méi)有展現(xiàn)出更好的降糖效果。
　　結(jié)論:在外觀、體外溶出/釋放度一致性、生物等效性和藥效學(xué)等方面，二甲雙胍仿制制劑與原研藥均有差異，且具有良好體外溶出結(jié)果和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的制劑并不一定具備良好的體內(nèi)藥效。因此，對(duì)于仿制藥的一致性評(píng)價(jià)不應(yīng)局限于單一