生物相容性金屬-有機(jī)框架材料的設(shè)計(jì)、制備及其藥物控釋性能研究.pdf

1、金屬-有機(jī)框架材料（MOFs）是一種通過(guò)金屬離子或金屬團(tuán)簇與有機(jī)配體自組裝而成的晶態(tài)多孔材料，其化學(xué)組分多樣性、結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)性、孔洞可調(diào)性以及材料可修飾性的特點(diǎn)使其近幾十年來(lái)在氣體存儲(chǔ)與分離、探測(cè)、催化、生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域備受關(guān)注。尤其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域藥物運(yùn)載應(yīng)用中，金屬-有機(jī)框架材料組分的可選擇性易于生物相容性材料的制備，材料結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)性與可修飾性利于材料對(duì)藥物的有效裝載和可控釋放，材料的不穩(wěn)定配位鍵則為其生物可降解性提供可能，故而金屬-有機(jī)

2、框架材料在藥物運(yùn)載領(lǐng)域顯現(xiàn)出誘人的應(yīng)用前景。雖然基于MOFs的藥物載體具有良好的藥物裝載性能和延緩的藥物釋放行為，但是關(guān)于材料的生物毒性以及藥物可控釋放行為的研究卻甚少涉及。針對(duì)以上問(wèn)題，本文通過(guò)選擇生物親和性良好的有機(jī)配體，構(gòu)建了一系列生物相容的金屬-有機(jī)框架材料。利用材料結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性易隨pH值變化的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)材料在不同pH環(huán)境下的藥物特異性釋放；利用材料與藥物分子間作用力易受溫度影響的特性，實(shí)現(xiàn)材料在不同溫度下的藥物差異性釋放。并且結(jié)

3、合這兩種刺激響應(yīng)性，實(shí)現(xiàn)生物相容的金屬-有機(jī)框架材料在腫瘤組織中顯著的藥物可控性釋放。本研究工作為開(kāi)發(fā)具有藥物控釋性的實(shí)用型藥物載體材料提供了設(shè)計(jì)思路和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
　　本研究主要內(nèi)容包括：⑴采用生命體中固有化合物卟啉分子H6TCPP作為有機(jī)配體，與Zr離子構(gòu)建成生物相容、穩(wěn)定的金屬-有機(jī)框架材料PCN-221。通過(guò)物理浸泡法，將抗癌藥物甲氨蝶呤裝載入材料的大“孔籠”中，其裝載量高達(dá)39.75 wt％。利用材料在不同pH環(huán)境下的穩(wěn)定

4、性變化，實(shí)現(xiàn)材料PCN-221在pH2.0和pH7.4條件下藥物釋放行為的差異化，論證其作為口服藥物載體的可行性。⑵通過(guò)腺嘌呤和羧酸基配體成功制備具有一維大尺寸孔道的金屬-有機(jī)框架材料ZJU-64系列，這類(lèi)材料具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性。物理浸泡后，甲氨蝶呤通過(guò)π-π等分子間作用力存在于材料孔道中，ZJU-64和ZJU-64-CH3對(duì)藥物MTX的最優(yōu)裝載量分別達(dá)13.45 wt%和10.63 wt%。由于π-π等分子間作用力對(duì)溫度的敏

5、感性，材料對(duì)熱療溫度（60℃）具有藥物釋放響應(yīng)效果。材料溫度響應(yīng)釋放性能為基于一種材料實(shí)現(xiàn)藥物治療與熱治療并行提供了可能性。⑶選用雙官能團(tuán)化合物 TBDA與 Zn離子合成穩(wěn)定的金屬-有機(jī)框架材料Zn-TBDA，此類(lèi)材料內(nèi)部的孔洞沿c軸方向呈鋸齒狀上下錯(cuò)落有致排列，形成一維孔道。生物實(shí)驗(yàn)評(píng)估表明Zn-TBDA的生物相容性較好，可應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。為了克服物理浸泡法無(wú)法有效裝載藥物的問(wèn)題，通過(guò)藥物MTX與材料共長(zhǎng)方法實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物的有效裝載，

6、裝載量可達(dá)12.59 wt%。利用晶體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性易受pH影響的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)材料藥物釋放行為的pH響應(yīng)；同時(shí)，利用π-π等作用力易受溫度影響的特性，實(shí)現(xiàn)材料藥物釋放行為的溫度響應(yīng)。金屬-有機(jī)框架材料Zn-TBDA在弱酸（pH6.5）、微熱（溫度42℃）雙重刺激下的藥物釋放疊加響應(yīng)效果為該材料作為智能型載體實(shí)現(xiàn)腫瘤組織與正常組織的差異性藥物釋放行為提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，對(duì)自主控釋性藥物載體的發(fā)展具有重要意義。⑷采用本身具有醫(yī)用效果的無(wú)毒氨基酸谷氨酸

7、（GA）作為配體，與具有抗菌性的Zn離子制備得到具有良好生物相容性的金屬-有機(jī)框架材料Zn-GA。生物毒性測(cè)試表明材料Zn-GA對(duì)PC12細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響，其作為生物材料具有可行性?？拱┧幬锱c材料原位生長(zhǎng)方法解決了物理裝載法所帶來(lái)的低裝載量問(wèn)題，可得到含有12.85 wt%甲氨蝶呤藥物的材料。利用材料框架結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性易隨外界環(huán)境變化而改變，以及柔性氨基酸分子微熱易擾動(dòng)特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)材料 pH和溫度雙重藥物釋放響應(yīng)。兩種微環(huán)境刺激因素疊加，導(dǎo)致